胰岛素治疗总论.

胰岛素治疗总论重庆医科大学附属第一医院内分泌科重庆市糖尿病中心李启富教授糖尿病的综合治疗饮食药物运动糖尿病教育糖尿病监测√√胰岛素－世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物胰岛素的结构•胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素•分子量为5734道尔顿•A链：21氨基酸；B链：30氨基酸•酸性，等电点为5.3•不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSThr苏氨酸，Lle异亮氨酸胰岛素的分泌•通过细胞胞泌作用，释放入血液•基础分泌量：24U，进餐刺激：24U•Ca++增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动•细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导的生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流胰岛素的代谢与分解•结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。•半衰期4-5分钟•清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2胰岛素的生物活性•胰岛素是一种促进合成代谢的激素•促进：–葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖–氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞–肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成•抑制–糖原分解–糖异生–脂肪或蛋白质分解–酮体产生胰岛素的历史1889年胰腺与糖尿病的关系--德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1921年制备出胰岛素--Banting和Best1926年重结晶胰岛素--重结晶胰岛素于40年代开始广泛应用1936年PZI--与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间1946年NPH--N,中性;P,鱼精蛋白;H,Hagedorn-发明者胰岛素的历史1961年中性胰岛素1970年单峰胰岛素--胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术)1973年单组份胰岛素--离子交换技术、分子筛技术1980年半生物合成人胰岛素--化学修饰，酶切割技术1981年生物合成人胰岛素--基因重组(rDNA)1992年胰岛素类似物--短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素(诺和锐TM)--长效类似物：NN304药用胰岛素的研究进展•从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断提高，而免疫原性不断下降•从动物胰脏提取发展到生物合成人胰岛素•由单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制剂系列•生物合成人胰岛素类似物成功•给药方法的改进，如胰岛素笔,胰岛素特充装置及胰岛素泵。药用胰岛素种类•动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素•人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素•胰岛素类似物不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS28B30A8A10B28门冬胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸门冬氨酸人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸脯氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸脯氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸脯氨酸动物胰岛素的副作用•免疫反应•胰岛素耐药•高血糖、低血糖反复发生•注射部位脂肪萎缩•水肿（水钠潴留）物种、纯度、PH值可影响药用胰岛素抗体的形成动物胰岛素人胰岛素物种（氨基酸序列）与人体不同与人体相同纯度杂质水平100ppm杂质水平1ppmPH值酸性，中性中性免疫原性高低基因重组人胰岛素具有最低的免疫原性抗体浓度（0.1u/l）为阳性使用单组份猪胰岛素治疗（n=48）使用单组份人胰岛素治疗（n=15）IgG－胰岛素抗体（u/l）IgG－胰岛素抗体（u/l）0.10.30.90.70.50.30.10.90.70.5PeacockI.etal。TheLancet,January1983:149-152胰岛素按作用时间分类•超短效–速效胰岛素类似物：诺和锐®特充•短效胰岛素–可溶性胰岛素:诺和灵®R•中效胰岛素–低精蛋白锌胰岛素，NPH：诺和灵®N•长效胰岛素–鱼精蛋白锌悬浊液:PZI–长效胰岛素类似物:诺和平诺和灵®人胰岛素系列诺和灵®Novolin®诺和灵人胰岛素的生产过程诺和灵®人胰岛素的特点与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵®人胰岛素，平均剂量减少15％－30％安全，不具有动物传媒感染的危险性短效人胰岛素中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴特充、笔芯、瓶装起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®R中效人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®N预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®30R预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®50R通过辩别颜色就可以选择诺和灵®的种类短效诺和灵®R黄色中效诺和灵®N绿色预混诺和灵®30R红棕色预混诺和灵®50R灰色胰岛素的储存避免日晒2-8°冷藏不要冰冻诺和灵®胰岛素的有效期2－8°C•瓶装胰岛素，可以保存2年半•笔芯胰岛素，可以保存2年半室温（25°C）•瓶装胰岛素，保存6周•笔芯胰岛素，保存4周胰岛素的携带避免阳光直射避免用干冰避免长时间振荡需准备备用的胰岛素乘飞机时不能将胰岛素放在托运行李中，要随身携带胰岛素使用适应证•1型糖尿病•2型糖尿病–口服药失效–急性并发症或严重慢性并发症–应激情况(感染,外伤,手术等)–严重疾病(如结核病)–肝肾功能异常•妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）•各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）治疗目的•缓解高血糖引起的症状•预防大血管和微血管并发症•防治严重代谢紊乱•改善生活质量，延长寿命胰岛素使用原则•饮食治疗及运动疗法为基础•从小剂量开始•剂量个体化•监测血糖，防治低血糖反应胰岛素初始剂量的确定与分配•一般从每日18~24单位开始•三餐前剂量分配早餐前晚餐前午餐前•睡前NPH起始剂量4~8单位或空腹血糖数（mmol/L）或体重（kg）÷10•睡前剂量占全日总剂量20%以内，一般不超过20单位•开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小•根据具体病情估计，做到个体化胰岛素治疗方案的调整（一）•主要依据血糖监测一般为空腹及三餐后2小时血糖，必要时监测其他时间点•监测频率：1/日~2/周~1/周~1/2周~1/月•调整频率：酌情2/周~1/周~1/2周~1/月•调整幅度：每次调整2~6单位，全日调整20单位•减量幅度增量幅度•除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量•全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40单位胰岛素治疗方案的调整（二）•由动物胰岛素向人胰岛素转换时，全日血糖控制均差——剂量不变；血糖控制尚可——剂量减少15~20%•不同品种胰岛素的调整R,30R,50R,N•黎明现象或Somogyi效应•PZI与RI混合使用时，RI剂量PZI剂量•餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时，餐前胰岛素注射时间前提两餐之间加餐•住院时/出院后方案的调整1型糖尿病胰岛素治疗•高度个体化•开始时胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天•每3-4天调整2-4单位,直到血糖控制滿意1型糖尿病胰岛素治疗注意:1.初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2.注意夜间低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低,波动大时，可考虑加用口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量6.进食少，适当减少胰岛素量,避免低血糖7.应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素1型糖尿病胰岛素治疗方案(一)基础—餐前加強疗法,每日注射4次诺和灵®R(瓶装，笔芯，特充)或诺和锐®（特充）诺和灵®N(瓶装，笔芯，特充)诺和灵®R或诺和锐®20-45%早餐前30分钟诺和灵®R或诺和锐®20-30%午餐前30分钟诺和灵®R或诺和锐®20-30%晚餐前30分钟诺和灵®N20-30%睡前注射每天总剂量减去诺和灵N量作为100%来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数•预混型胰岛素类似物（诺和锐®30特充®）•预混型人胰岛素(诺和灵®30R或诺和灵®50R每日注射两次1型糖尿病胰岛素治疗方案(二)•诺和锐®30特充®=1/2日剂量早餐前0－10分钟注射诺和锐®30特充®=1/2日剂量晚餐前0－10分钟注射•诺和灵®30R或50R=2/3日剂量早餐前30分诺和灵®30R或50R=1/3日剂量晚餐前30分2型糖尿病胰岛素治疗适应证•饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）•发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）•处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）•妊娠期糖尿病•存在严重慢性并发症•有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等•明显消瘦难以分型者•除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用•矫正胰岛素不足•改善胰岛素敏感性•改善内源性胰岛素分泌•抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出•降低高糖对-细胞的毒性作用在2型糖尿病的治疗中胰岛素与口服制剂的联合应用补充治疗胰岛素补充治疗•口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPH，FPG↓满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖•每日2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂口服降糖药加睡前基础胰岛素使用•Basal+口服药NPH睡前70/30晚餐前Glargine睡前•根据FPG调整FPG1404120FPG1402达标FPG120mg/dl口服降糖药联合睡前NPH•起始剂量NPH6—8单位•每3—4天增加1—2单位•FPG控制在80—120mg/dl•如果FPG正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPHNPH胰岛素用量估计•空腹平均血糖（mmol/L)•体重（公斤）除以10(胖者10-15单位，不肥胖者5-10单位)2型糖尿病胰岛素补充治疗指南（一）-继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变-从早餐前或晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵®N)开始诺和灵®N(中效)(特充、瓶装,笔芯)2型糖尿病胰岛素补充治疗指南（二）-继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变-从早餐前或晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重预混胰岛素(如诺和灵®30R或50R)开始诺和灵®30R或50R（特充、诺和笔芯）2型糖尿病胰岛素补充治疗指南（三）•如果必要的话，每3-4天增加剂量2-4单位•如果为了维持良好的血糖控制，即空腹