腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识(2016版)222

腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识(2016版)2016年2月中华胃肠外科杂志，第19卷第2期第121页-第125页近年来新兴的腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC)是一种腹腔恶性肿瘤辅助治疗手段。HIPEC在预防与治疗胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、腹膜恶性间皮瘤、肝癌、胆管癌和胰腺癌等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其并发的恶性腹水方面具有独特的疗效[1,2,3,4,5,6]。自1980年Spratt等[7]首次报道HIPEC以来，国内外学者对其技术方法进行了不断的探索，从简单的灌注液加热后直接灌入法，逐渐演变为目前精准的腹腔热灌注治疗技术方法，其设备得到了不断创新和改进，HIPEC已经成为成熟的临床应用技术[8,9,10]。传统的HIPEC由于控温不精准，存在治疗安全隐患；由于不能充盈腹腔而存在治疗盲区，达不到安全有效的最大化；由于没有统一的治疗标准，临床研究上不能科学地评价安全性和有效性。精准化和规范化是实现HIPEC安全有效最大化的技术要求。近年来，随着腹腔镜外科的发展，HIPEC被引入到了微创外科领域。在腹腔镜腹腔恶性肿瘤切除或腹腔探查的基础上，进行腹腔镜辅助HIPEC，可充分应用微创外科的优势，避免不必要的手术切口带来的创伤，有着很好的临床应用前景[11,12]。腹膜癌(peritonealcancer，PC)是指在腹膜上发生和(或)发展的一类恶性肿瘤，包括原发性和继发性两种，前者的典型代表是原发性腹膜癌和腹膜恶性间皮瘤，后者的典型代表是各种肿瘤所形成的腹膜转移癌[13]。PC的发生源于自然因素或手术创伤因素所导致的癌肿脱落、转移淋巴结破裂、淋巴管癌栓破裂和癌栓破裂出血等形成腹腔游离癌细胞(freecancercell，FCC)，FCC着床腹膜，形成微小癌灶、癌结节和广泛性PC[14,15]。既往的主流看法认为，PC为癌症晚期或终末期表现，通行的做法是保守治疗，即使是外科干预，也仅是姑息性减瘤手术治疗。近几年来，国际肿瘤学界对这一问题的认识已经发生了转变，PC已不再被一概认为是癌广泛转移的表现，而是一种区域性癌转移。对于经过细胞减灭术(cytoreductivesurgery，CRS)可以达到残余癌瘤直径2.5mm的部分PC患者，CRS手术联合HIPEC，有可能达到临床治愈。对于按照肿瘤根治术的标准进行手术后存在潜在腹膜转移风险的患者，经过HIPEC，清除游离癌细胞和微小癌结节，手术后进行常规化疗，可达到临床治愈。对于手术探查时，发现散在的PC，经过HIPEC后PC消失，再进行根治性手术，手术后行HIPEC并常规化疗，可提高治愈率。HIPEC能够发挥大容量清除或缩小PC结节，改变癌细胞的生物学特性，抑制或消除恶性腹水[16,17]。二、HIPEC的概念HIPEC是指将含化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，预防和治疗腹膜的种植转移。随着现代生物技术的发展和大量的HIPEC临床应用带来的技术要求，HIPEC如要实现安全和有效的最大化，其在理论上和技术上都要求达到精准化和规范化。这其中包含了精准控温、精准定位和精准清除三大新理念：(1)精准控温：测温精度≤±0.1℃，控温精度≤±0.5℃，流速控制精度≤±5%；(2)精准定位：X腹腔内交叉放置灌注管至膈下和盆底，使热灌注液体充盈整个腹腔，不留治疗盲区，发挥HIPEC的最佳效果；(3)精准清除：容量清除游离癌细胞、亚临床病灶和微小癌结节[10,18]。三、作用机制腹膜总厚度约90μm，包括单层的间皮细胞，基底膜及5层纤维结缔组织。结缔组织层包括间质细胞和胶原蛋白，透明质酸和蛋白聚糖组成的矩阵。细胞成分包括成纤维细胞，周细胞，实质细胞和毛细血管。热疗具有通过抑制DNA复制、转录和修复必不可少的核基质介导的功能，具有选择性杀伤肿瘤细胞的作用，它还可加强化疗药物的细胞毒作用，并提高药物在组织间的渗透。研究表明，正常组织细胞在高温条件下能持续耐受47℃达1h，而恶性肿瘤细胞仅能持续耐受43℃1h,47℃和43℃持续1h被称为正常组织细胞和恶性肿瘤细胞不可逆损害的临界温度[11]。热疗具有通过抑制DNA复制、转录和修复必不可少的核基质介导的功能，具有选择性杀伤肿瘤细胞的作用。高温状态下，癌细胞膜流动性增强，细胞膜及肿瘤血管通透性增高，有利于化疗药物的渗透和吸收。研究表明，热动力学效应能加快化疗药与癌细胞的结合，使药物活性大大增强，从而提高癌细胞对某些抗癌药的反应率；化疗药物在加温条件下，抗癌作用明显增强，热疗和化疗联合应用具有显著的协同作用[19,20,21,22,23]。高温可消除某些癌基因对细胞摄取和排泄化疗药物的调控能力，导致热化疗后癌细胞内化疗药物排泄减少，蓄积浓度增加，同时抑制肿瘤细胞对化疗药物损伤的修复，改变肿瘤组织周边的血液循环，使化疗药物易于进入肿瘤组织。由于剂量限制性毒性和腹膜血浆屏障的存在，那些残存的FCC便被相对乏血供的腹腔粘连隔离，药物肿瘤组织内不能达到有效的控制癌细胞生长的浓度，这种现象至少部分解释了单纯的全身治疗对局部晚期胃癌疗效甚微的原因。而腹腔直接给药，细胞毒性药物可以增加与FCC接触的概率，最大限度地杀伤肿瘤细胞，减少全身静脉化疗引起的毒性反应。药物一方面可以从腹膜弥散或吸收，穿过腹膜淋巴孔而进入体循环；另一方面，也会通过覆盖肝、脾、胃、小肠和结直肠及肠系膜腹膜脏层而被吸收进入门静脉，提高对潜在的肝脏微转移灶的治疗效果。由于腹膜-血液屏障，腹腔内给药的化疗药物浓度水平要比血浆水平高20~1000倍[24]。HIPEC对预防和治疗体腔恶性肿瘤的胸、腹膜种植转移具有较好的临床疗效[25,26,27,28]。HIPEC主要是运用癌细胞和正常组织对温度耐受的特殊性差异，通过腹腔热灌注治疗系统将化疗药物与灌注液加热到一定的温度，然后持续循环、恒温灌注到患者腹腔中，进而清除腹腔内游离癌细胞和微小的转移病灶。其主要机制为：(1)HIPEC热效应的多重作用，在组织水平能抑制癌组织内血管再生，使肿瘤细胞变性、坏死；在细胞水平破坏细胞的自稳机制，激活溶酶体、破坏胞质和胞核并诱导细胞凋亡；在分子水平使癌细胞膜蛋白变性，干扰蛋白质、DNA和RNA合成[29]。(2)热疗与化疗药物可发挥协同抗肿瘤作用，该协同作用在43℃时即明显增强，热效应可增强抗癌药物的渗透性，使药物的渗透深度从1~2mm加深至5mm[30]。(3)通过持续的循环灌注，可对腹腔内游离癌细胞和腹膜微小转移病灶起到机械性冲刷作用，从而清除腹腔内残留的癌细胞和微小转移灶。四、HIPEC的治疗模式HIPEC的治疗模式主要为HIPEC+，即HIPEC联合其他方法。(1)HIPEC＋肿瘤根治术(cancerradicalresection，CRR)；(2)HIPEC+CRS,CRS即在保证手术安全的前提下，尽可能清除所有肉眼可见的肿瘤病灶，从而达到最大限度地降低肿瘤负荷的目的[31]；(3)CRR+HIPEC＋化疗(chemotherapy)即CHC治疗模式：在CRR基础上，HIPEC能清除肉眼发现不了的癌细胞和微小癌结节，手术后结合常规化疗，可提高治愈率；(4)HIPEC+CRS+chemotherapy即HCC治疗模式：HIPEC结合CRS能够使细胞减灭满意度(completenessofcytoreduction，CC)达到CC-0和CC-1标准的部分腹膜癌患者达到临床治愈，提高细胞减灭满意度达到CC-0、CC-1和CC-2标准的腹膜癌患者的生存期和生活质量，手术后结合常规化疗。五、药物选择HIPEC的药物选择除了与原发疾病种类有关外，还兼顾药物本身的特性，如药物对腹腔肿瘤的穿透力较强、腹膜吸收率较低、43℃热疗有协同作用且腹膜刺激性小等。使用过化疗药物的患者也可以根据以往对化疗药物的敏感性进行选择。目前应用较多的药物有奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、吡柔比星、紫杉醇和吉西他滨。实施HIPEC时，既可选择单一给药，也可联合序贯给药。化疗药物的剂量目前暂未有统一的标准，原则上以静脉用量为标准。如联合静脉应用，则剂量酌减。使用铂类化疗药物时，按照药物说明书进行水化。使用紫杉醇药物时，按照说明书进行抗过敏等治疗，对腹膜、胸膜通透性不高的药物，可适当提高剂量，增加局部药物的浓度，提高肿瘤细胞减灭效果。HIPEC具体药物的选择：(1)胃癌：紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、顺铂和表柔比星；(2)结直肠癌：奥沙利铂、顺铂和丝裂霉素；(3)妇科肿瘤：紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、卡铂、顺铂和表柔比星；(4)腹膜假性黏液瘤：奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素和表柔比星；(5)肝胆胰腺癌：紫杉醇、泰素蒂、奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、表柔比星和吉西他滨。灌注液主要以生理盐水为主，HIPEC的容量为3000～5000ml。常用灌注流量为300~600ml/min，灌注时间1h。需要注意的是，奥沙利铂和国产的卡铂与生理盐水稀释溶解在一起会引起药效不稳定，这两种药物的灌注溶液需用5％葡萄糖液，术中可引起血糖升高，需作相应的处理，对于合并糖尿病的患者尤其注意。六、适应证和禁忌证1．适应证：HIPEC治疗PC：(1)胃癌、结直肠癌、胆管癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌；(2)腹膜假性黏液瘤；(3)腹膜恶性间皮瘤；(4)癌性腹水；(5)其他恶性肿瘤腹膜种植转移的研究性治疗。HIPEC预防PC：(1)进展期胃癌、结直肠癌、卵巢癌根治手术后预防腹膜种植转移；(2)进展期胆管癌、胰腺癌根治手术后的研究性治疗。2．禁忌证：(1)各种原因所致腹腔内广泛粘连；(2)吻合口存在水肿、缺血、张力等愈合不良因素者；(3)肠梗阻患者；(4)有明显肝肾功能不全者；(5)严重心血管系统病变；(6)患者的生命征不稳定；(7)恶病质患者。七、HIPEC术前评估1．肿瘤体积的评估：术中根据日本胃癌研究规约和Sugarbaker的腹膜转移癌指数(peritonealcarcinomatosisindex，PCI)系统量化肿瘤体积[32]。PCI将腹部分成13个区，再结合每个区内病灶的大小(lesionsize，LS)相加计分，测定所有侵犯腹膜的癌肿。见图1。0-8区除腹膜外尚包括该区内相应解剖结构上的癌结节。LS计分需在分离所有粘连、显露全部脏层与壁层的腹膜表面后加以计算和测定。LS评分为0~3分，以肉眼可见最大结节直径作为代表性评分对象。LS-0表示未发现种植病灶，LS-1表示种植灶直径≤0.5cm,LS-2表示种植灶直径0.5~5.0cm，LS-3表示种植灶直径5.0cm或融合。原发肿瘤处或局部复发处因肯定能被切除而无需计算在内。若肿瘤结节融合成片或与脏器融合在一起，则直接计分为LS-3，即使薄片的融合也是如此。各区的LS分值累计所得即为PCI计分，范围0~39分。注：0：中央(腹正中切口—全部大网膜—横结肠)；1：右上腹(右肝叶上方表面—右膈表面—肝右后间隙)；2：上腹中部(上腹脂肪垫—左肝叶—小网膜—镰状韧带)；3：左上腹(左膈表面—脾—胰尾—胃的前、后面)；4：左侧腹(降结肠—左结肠旁沟)5：左下腹(直至乙结肠处的盆腔外侧壁—乙状结肠)；6：盆腔(女性包含卵巢、输卵管、子宫—膀胱—Douglas凹—直肠)；7：右下腹(盆腔右侧壁—盲肠—阑尾)；8：右侧腹(右结肠旁沟—升结肠)；9～12：全部小肠(上段空肠为9，下段空肠为10，上段回肠为11，下段回肠为12)2．细胞减灭术(CRS)及其减瘤程度判断：对于PC患者，在行HIPEC前尽可能实施CRS，最大程度清除肉眼可见肿瘤，为HIPEC提供良好的条件，而HIPEC可消除或缩小CRS术后残存的病灶。在完成CRS后于腹壁四个象限各放置1条灌注管，两侧入水口导管位于脐上4~5cm与锁骨中线相交处，两侧出水导管位于脐下4~5cm与锁骨中线相交处，在无菌条件下将管路与外循环管及体腔热灌注治疗仪连接，构成循环通路。CC评分目前采用Jacquet和Sugarbaker[33]制定的标准来评定术中残留肿瘤量。CC-0表示CRS