药动学在药物新剂型中的应用

药动学在药物新剂型中的应用13药学4程润泽201301010162目前,药物制剂的研究与生产已形成四大类释药系统同时发展的格局,这四类释药系统是:(1)普通释药系统;(2)缓释给药系统;(3)控释给药系统;(4)靶向给药系统。缓释、控释和靶向制剂已成为当前药物新剂型研究的热点。药动学作为研究和评价药物制剂的方法,贯穿于缓释、控释、靶向给药系统研究的始终。首先,要通过药动学研究掌握药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄特征,药动学模型嵌合情况,以及相关的药动学参数,再结合药物的理化性质、药效学性质和临床需要,确定是否有必要将该药物制成缓释、控释或靶向给药系统,然后再利用药动学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间等因素加以综合设计,并通过药动学研究来评价和监控该系统是否达到了缓释、控释或靶向给药的预期效果。一.药动学在中药新剂型中应用的评价1.在纳米粒评价中的应用采用热融分散技术制备了喜树碱固体脂质纳米粒,以喜树碱溶液为对照组,泊洛沙姆188(Poloxamer188)包衣的喜树碱固体脂质纳米粒静脉注射后药物在血液中的滞留时间显著延长,小鼠脑、心、肝、脾、血浆、肾和肺中的分布显著增加。口服给药后药物的AUC及血浆滞留时间明显增加,其中脑部最为显著。结果显示固体脂质纳米粒具有持续释放药物及靶向的作用。余江南等用HPLC法测定了水飞蓟宾脂质纳米粒和水飞蓟宾葡甲胺盐溶液在小鼠肝脏中药物浓度,根据肝脏药物浓度时间曲线,水飞蓟宾脂质纳米粒在同一时间点的肝脏药物浓度均显著高于水飞蓟宾葡甲胺盐溶液,表明肝靶向制剂水飞蓟宾脂质纳米粒的肝脏靶向性明显2.药动学在缓释胶囊、缓释片评价中的应用通过考察肝苏缓释胶囊在犬体内的药动学,评价该制剂在体内的缓释效果。以没食子酸为指标,测定狗分别服用肝苏缓释胶囊及普通胶囊后不同时间体内的血药浓度。结果表明肝苏缓释胶囊有明显的缓释作用,体外累积释放百分率与体内吸收分数有极显著的相关性。田景振等对两种自制葛根黄酮缓释胶囊在家兔体内的药动学进行了考察。采用高效毛细管电泳色谱法,以愈风宁心片作参比制剂,测定不同时间点兔血浆葛根素的含量。愈风宁心片及样品制剂在兔体内过程均符合二室开放模型,葛根黄酮缓释胶囊呈现一定的缓释效果。郑永等[4]对穿琥宁肠溶胶囊在犬体内的药动学及绝对生物利用度进行了研究。采用单剂量交叉给药方案,分别给犬单剂量静脉注射或口服穿琥宁肠溶胶囊,用HPLC法测定给药后的血中药物浓度。结果是穿琥宁肠溶胶囊的药2时数据符合二室模型,Cmax为24.3mg·L-1,Tmax为1.26h,AUC(0-∞)为292.84μg·h·mL-1,绝对生物利用度为30.03%。说明穿琥宁肠溶胶囊有较好的生物利用度。丁广斌等[5]以羟丙甲纤维素(HPMC)为骨架材料制备持续释药12h的磷酸川芎嗪缓释片,采用HPLC法测定缓释片的体外释放度及兔体内生物利用度。结果显示缓释片体外1h释药20%左右,12h释药85%以上,12h内释药平稳,释药曲线符合Higuchi方程,体外释药受HPMC类型、粘度、用量影响较大。缓释片与市售常释片相比,兔体内峰浓度降低,达峰时间延迟,平均滞留时间延长。3.在微球与微囊评价中的应用采用HPLC法分析了金雀异黄素壳聚糖微球胶囊与普通胶囊在小鼠体内的分布情况。微球胶囊在体内各脏器的浓度与普通胶囊相比降低较缓慢,可以在较长时间维持一定的药物浓度;金雀异黄素普通胶囊在小鼠体内分布以肝脏为主,微球胶囊在体内分布与之相比有明显改变,以肺与脾脏为主。李凤前等对比了汉防己甲素水针剂和微囊混悬液经小鼠尾静脉注射后的体内分布特点。微囊化汉防己甲素在肺中的浓度明显提高,且缓慢降低,具有明显的肺靶向性。4.在脂质体评价中的应用紫杉醇隐形脂质体在小鼠体内的组织分布。经静脉注射脂质体紫杉醇和游离紫杉醇,24h后紫杉醇隐形脂质体在血液中驻留35%以上,在肝脾组织中摄取不足10%。而膜材中不含乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEGDSPE)的紫杉醇传统脂质体在血液中驻留10%,被单核吞噬细胞系统捕获了50%以上。证明紫杉醇隐形脂质体延长了在血循环中的时间并减少了单核吞噬细胞系统的吞噬。血液AUC隐形脂质体约为传统脂质体的20倍。黄毅等将自制羟基喜树碱脂质体注射液和市售羟基喜树碱注射液进行了家兔体内的药动学实验。二者的血药浓度时间数据符合二室模型,而前者比后者注射后具有更高的血药浓度水平,较长的消除半衰期,更大的血药浓度时间曲线下面积,较低的总体清除率和较小的表观分布容积。5.在透皮给药系统评价中的应用采用HPLC法对苦参总碱贴片的体内过程进行了考察。以血中苦参碱和氧化苦参碱浓度之和计算药动学参数。结果表明苦参碱在体内为二室一级吸收过程。苦参碱贴片经皮给药可以维持较长时间的血药浓度,增大给药面积,提高单位时间里的血药水平。张奇等对中药透皮吸收制剂青龙贴剂的处方筛选及药动学进行了研究。结果从大鼠单次应用青龙汤和青龙贴的药物浓度时间曲线上,两者峰浓度相当,但青龙贴剂吸收慢,清除慢,并且生物利用度明显高于青龙汤,此结果与临床结果相似,提示青龙贴药效持续平稳,可避免肝脏的首过效应,并可避免对胃肠道的刺激作用。6.在乳剂评价中的应用对去氢骆驼蓬碱口服乳剂与普通混悬液在·374·中国医院药学杂志2007年第27卷第3期ChinHospPharmJ,2007Mar,Vol27,No.03©1994-2010ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.小鼠体内的组织分布进行了考察。小鼠体内试验显示,乳剂组在胃、肺、肝、心等脏器中的药物分布均高于混悬液组,且胃内去氢骆驼蓬碱水平大大高于其他脏器,并在较高浓度维持较长时间。提示该口服乳剂用于胃癌等消化道肿瘤有良好发展前景。何蕾等[13]研究了紫杉醇注射剂及自制紫杉醇纳米乳剂在大鼠体内的药动学情况。大鼠静脉注射自制紫杉醇纳米乳剂及紫杉醇注射液后的药时曲线均符合二室模型。紫杉醇纳米乳剂较紫杉醇注射液毒性降低,并可在一定程度上延长药物在大鼠体内的循环时间。龚明涛等研究102羟喜树碱注射剂和纳米乳在大鼠体内的药动学特征。102羟喜树碱注射剂和纳米乳两种制剂大鼠静脉给药后总药物的AUC无显著性差异,但前者大部分以羧酸盐形式存在,而后者大部分以内酯形式存在。说明与注射剂相比,102羟喜树碱制备成纳米乳制剂后可大大提高大鼠体内其药理活性较高的内酯形式的血药浓度。现代药剂学在经历了物理药剂学、生物药剂学和临床药剂学三个阶段后,逐渐吸收了系统工程理论的思想,于20世纪末进入了药物传递系统(drugdeliverysystem,DDS)的新时代,药剂学的发展打破了化学结构是唯一决定药物疗效的传统观念,证明了剂型因素同样制约着药物的作用效果。在这样的大背景下,对药物剂型的研究日益深入,特别是新剂型的研究有了很大的发展。目前,药物剂型的选择主要依靠经验和直觉,药动学作为设计和评价新剂型的重要方法,虽然已经应用于当前的研究之中,但仍未得到普遍应用。通过上述的研究资料可以看出,药动学特征如吸收速率常数、消除速率常数、达峰时间、峰浓度、AUC、生物利用度等应该是药物新剂型选择和研究的依据。尽管目前缓释、控释和靶向制剂的研究多数是以单一有效成分为原料药物,对复方新剂型研究仍较少涉及,但只要借鉴现代的研究方法和手段,如:药动学方法等,就有可能最终实现给药“精密化”,即通过药动学的研究,妥善设计药物的剂型和给药方法,以使药物选择性地到达靶器官,并在必要的时间内维持在一定水平,从而提高药物疗效,减少不良的反应。二.中药药物动力学研究的难点和挑战1.整体观难以认识中药是一个复杂的巨系统,其药效都是其中多种化学成分相互作用所产生的综合效果。这些化学成分相互协同或相互拮抗从而产生中药的药理作用。辨证论治,君臣佐使等原则是中医用药的精髓,因而整体观思想是中草药药理研究的一大特点。2.现代化研究世界先进科学技术应用,要求我国的中药药动学研究有较高水平面对外部世界的挑战[20]。重视中药代谢物的研究对于推动中药现代研究也显示其研究价值[21]。即应用现代科学理论与方法研究中草药药动学。科学史表明,任何学科的发展要与其同时代相关学科的发展水平处于同步化状况,才易达到。面对现代医学的日新月异,传统的中药必须实现现代化才能适应时代的步伐。整体观着重于宏观,现代科学化着重于微观,形成宏观与微观辨证统一的完善的中草药药动学。近年来,组合化学方法制备化合物库,辅以自动化或高通量筛选(highthroughputscreening)已经成为寻找和优化先导化合物的一种新的且有效的途径。组合化学是将一些称之为构建模块的基本分子,如氨基酸、核昔酸、单糖及化学小分子,通过化学或生物合成的手段,将它们系统的装配成不同的组合,它可以在较短的时间内得到大量的具有结构多样性特征的分子,从而建立化学分子库,然后使用体外和体内高通量筛选,快速的从数以万计的化学分子库中筛选出药效持久、毒性较小、药代动力学属性较好的候选化合物,或者根据体内体外筛选得到的信息,进一步指导组合化学的药物设计和优化[19]。因此,在新药的设计和筛选阶段如何提高筛选的高通量,如何能够在较短的时间内得到足够的相对准确的反馈信息,成为当今比较关注的问题。参考文献：1.郭立玮编.药物动力学方法与应用[M].北京:人民卫生出版社,2002:2562257.2.丁广斌.磷酸川芎嗪缓释片的研制及兔体内生物利用度测定[J].上海医科大学学报,2000,27(3):17863.李凤前.肺靶向汉防己甲素缓释微囊的小鼠体内分布[J].中国医院药学杂志,2001,21(5):25912.4.王建明.苦参总碱贴片体内药代动力学研究[J].中国实验方剂学杂志,2001,7(4):2916.5.张奇.中药透皮吸收制剂青龙贴剂的处方筛选及药物动力学研究[J].沈阳药科大学学报,1999,16(4):2546.黄毅.羟基喜树碱自制脂质体注射液与市售注射液家兔体内药代动力学行为的比较[J].第三军医大学学报,2004,26(6):5178.7.丁广斌.磷酸川芎嗪缓释片的研制及兔体内生物利用度测定[J].上海医科大学学报,2000,27(3):1786.8.龚明涛.羟喜树碱纳米乳在大鼠体内的药代动力学研究[J].中国药科大学学报,2004,35(4):32415.9.何蕾.紫杉醇纳米乳剂的体内外考察[J].药学学报,2003,38(3):22714.10.张奇.中药透皮吸收制剂青龙贴剂的处方筛选及药物动力学研究[J].沈阳药科大学学报,1999,16(4):254.11.杨明.肝苏缓释胶囊的药代动力学研究[J].中成药,2003,25(11):8703.12.何心,石跃辉,石春伟,等.黄芩苷在大鼠体内的药动学研究[J].中国药学杂志,1998,33(4):232