药品生产膜式过滤器使用指南

成都生物制品研究所，成都锦华路379号ChengduInstituteofBiologicalProducts,ChengDu,JinhuaRoad379成都生物制品研究所ChengduInstituteofBiologicalProducts文件类型DocumentType：指南Guideline页数Page：1of9名称Title:膜式过滤器使用指南文件编号DocumentNo：QMS.QM4.2.0-R002-00部门名称NameofDepartment：部门代码CodeofDepartment：膜式过滤器使用指南成都生物制品研究所ChengduInstituteofBiologicalProductsControlDocument本文件为受控文件，仅供成都生物制品研究所使用并为版权所有，严禁任何无授权使用、泄露或复印，违者必究。Thisdocumentissubjecttocopyrightandisconfidential.ThisdocumenthasbeenpreparedsolelyfortheuseofChengduInstituteofBiologicalProducts.Anyunauthorizeduseordisclosureorcopyingisstrictlyprohibited.职位Title姓名Name签名Signature日期Date生效日期EffectiveDate草拟人OriginatedBy质量保证部产品质量监督员刘盛涛部门审核人：DepartmentReviewBy质量保证部经理助理周扬有效期至NextRevisionDate质量保证部审核人QAReviewBy质量保证部经理孟丽批准人Approved/AuthorizedBy质量保证部经理孟丽审核周期Reviewperiod3年（Years）文件编号DocumentNo：QMS.QM4.2.0-R002-00生效日期EffectiveDate：名称Title：膜式过滤器使用指南有效期至NextRevisionDate页数Page：2of9草拟人Originatedby部门审核人DepartmentReviewBy质量保证部审核人QAReviewBy批准人Approved/AuthorizedBy签名Signature职位Title质量保证部产品质量监督员质量保证部经理助理质量保证部经理质量保证部经理日期Date目的Objective1.1指导膜式过滤器的选型、灭菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性测试、及过滤工艺的验证。使过滤器的使用规范，符合相关法律法规的要求，确保膜式滤器的使用能达到预期的使用效果，保证产品质量不因为滤器的不当使用受到负面影响。范围Scope1.2适用于全所使用膜式过滤器的部门，包括液体澄清与除菌过滤，安装有呼吸器的发酵罐、纯化水、注射用水储罐、高压锅、冻干机，等。1.3适用于过滤器的选型、灭菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性测试、及过滤工艺的验证。职责Responsibility1.4质量保证部：负责起草适用于全所的滤器使用指南文件，并对全所过滤器的使用进行培训、指导和监督。负责组织对重要的过滤除菌工艺进行验证。1.5质量保证部验证组：负责对全所呼吸器进行更换时的完整性测试。1.6生产部门：按照本指南的要求起草科室的滤器使用SOP及记录并在实际生产中严格执行，按文件规定进行滤器的使用、清洗、灭菌，并正确的实施完整性测试。1.7物质供应部：按照生产部门的采购需求，从合格供应商处采购符合部门要求的滤芯、滤筒、及其他相关的配件。1.8以上所有相关部门都应经过本指南培训，并考核合格。健康、安全和环境Health,SafetyandEnvironmental1.9在进行滤器的完整性测试时，应注意连接的管道是否破裂，避免压力管道破裂伤人。1.10在用高温注射用水清洗滤器时，应做好防护措施，预防被烫伤。1.11若使用异丙醇或酒精进行气体过滤器（呼吸器）的完整性测试，应注意防火、防爆。定义和缩写Definitions/Abbreviation1.12膜式过滤器：与滤纸、棉毛毡以及砂棒等无所谓孔径大小的深层过滤滤材不同，孔径较为均一，能挡住所有大于标称孔径微粒、细菌的过滤器，也叫薄膜过滤器。其孔隙率较高，过滤速度较快，以文件编号DocumentNo：QMS.QM4.2.0-R002-00生效日期EffectiveDate：名称Title：膜式过滤器使用指南有效期至NextRevisionDate页数Page：3of9草拟人Originatedby部门审核人DepartmentReviewBy质量保证部审核人QAReviewBy批准人Approved/AuthorizedBy签名Signature职位Title质量保证部产品质量监督员质量保证部经理助理质量保证部经理质量保证部经理日期Date下简称过滤器1.13除菌级过滤器：每平方厘米的过滤面积能够截留10的七次方个缺陷假单胞菌（B.Diminuta,ATCC19146）的滤器称为除菌级过滤器，应特别注意公称孔径0.22微米不是除菌过滤器与澄清过滤器的区别指标。1.14澄清级过滤器：除菌级过滤器以外的所有膜式过滤器皆称为澄清级过滤器。澄清过滤器主要用来滤去料液中大颗粒的杂质及小部分细菌，为下一步的除菌过滤降低负荷。1.15SOP：标准操作程序背景（依据）Background1.16药品生产验证指南（2003版）1.17PDATR26,Sterilizingfiltrationofliquids(1998)风险评估RiskAssessment1.18依赖于最后过滤除菌来保障无菌的生产工艺，其过滤器的使用不当将会给产品安全造成极大的风险1.19关键设备上的空气滤器需要定期更换以保证产品及中间品的无菌性不受影响。指南Guideline1.20常见液体过滤器滤膜材质及特性。1.20.1混合纤维素酯常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤。1.20.2聚偏二氟乙烯(PVDF)精过滤材料，有极佳的热稳定性和化学稳定性，能承受多次蒸汽灭菌，并可制成亲水性滤膜，广泛用于制药工业水针剂用水及蒸馏水的过滤。1.20.3聚丙烯(PP)常用来做成筒式过滤器的滤芯，有较大的孔隙尺寸范围，属粗效过滤材料。1.20.4聚砜常用来做成筒式过滤器的滤芯，由于独特的孔隙结构，又具有较好的耐温耐水解性能，用于精度较高的溶液的精过滤。1.20.5尼龙常用来做成筒式过滤器的滤芯，可用于果汁、酒精的过滤，属精过滤材料。1.20.6聚四氟乙烯(PTFE)最广泛使用的一种材料，用来做成筒式过滤器的滤芯，其热稳定性及化学稳定性极佳，可承受较高的操作温度，对大多数化学物质抗腐蚀及耐耐酸碱性能良好，文件编号DocumentNo：QMS.QM4.2.0-R002-00生效日期EffectiveDate：名称Title：膜式过滤器使用指南有效期至NextRevisionDate页数Page：4of9草拟人Originatedby部门审核人DepartmentReviewBy质量保证部审核人QAReviewBy批准人Approved/AuthorizedBy签名Signature职位Title质量保证部产品质量监督员质量保证部经理助理质量保证部经理质量保证部经理日期Date具有较高的化学适应性，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。1.21液体过滤器的选型：过滤器的选型应针对具体的过滤液体特点和具体的过滤工艺，应综合考虑液体成分和滤芯材质的兼容性以及过滤批量、过滤持续时间、流速、压力等工艺参数。选型时最好与滤器供应商联系沟通，通过对具体的料液做可滤性试验等来选择最适合的过滤器。1.22液体过滤器使用过程中一般注意事项：1.22.1使用部门应保存每只滤芯的合格证书，若有可能应附于批生产记录中（一次性使用滤芯时）。1.22.2各部门应书写本部门SOP，涉及过滤器的安装、灭菌、使用、清洗、清洗后的存放、单支滤芯过滤的液体批次、使用次数、灭菌次数的记录追踪、完整性测试、滤器的更换等内容。1.22.3各部门应严格按照SOP使用操作滤器，并及时、如实记录，特别注意过滤操作时应严格按照SOP中描述的流速、压力、过滤前最长放置时间等操作，生产过程中任何异常情况均应记录；严格按照滤器的清洗SOP清洗滤芯；反复使用的滤芯其使用次数应记录，其使用过程中高压灭菌的次数不能超过滤芯说明书上验证过的灭菌次数。1.22.4经过除菌工艺验证后的过滤工艺，其使用滤芯的厂家、规格、型号不允许随意变更，且生产中的过滤相关工艺参数（如过滤时间、过滤温度、过滤时压差、被过滤液体的成份等）也不允许超出验证过的适宜范围。1.22.5被过滤的液体如果含有大分子量的生物源性物质成分（如氨基酸、蛋白质、白蛋白、小牛血清、胰酶等），或是含有不易溶于水的成分（如水解乳蛋白），或是含有活菌活毒成分（如乙脑半成品），此类滤芯建议一次性使用。过滤活菌活毒的滤芯使用后需灭活方能传出洁净区，如果后完整性检测在非洁净区进行，则灭活的方法不能对后完整性检测带来影响。1.22.6被过滤的液体如果成分简单（如WFI）、或只是简单的无机酸碱盐溶液（如HCl、NaHCO3、PBS）、或是不和产品接触的液体（如酒精、新洁尔灭等各种消毒剂），滤芯一般可以重复使用。重复使用的滤芯应专用，即具体一支滤芯只能用于一种液体的过滤。此外在生产中应采取措施防止混用，同时每次使用后应严格按照清洗SOP清洗。滤器反复使用的次数应文件编号DocumentNo：QMS.QM4.2.0-R002-00生效日期EffectiveDate：名称Title：膜式过滤器使用指南有效期至NextRevisionDate页数Page：5of9草拟人Originatedby部门审核人DepartmentReviewBy质量保证部审核人QAReviewBy批准人Approved/AuthorizedBy签名Signature职位Title质量保证部产品质量监督员质量保证部经理助理质量保证部经理质量保证部经理日期Date基于完整性检测结果是否合格以及流速的可接受标准，使用过程中滤芯经受的高压次数不能超过滤芯说明书上厂家验证的最大高压次数。1.23液体过滤器重复使用滤芯的清洗1.23.1使用后的滤芯应及时清洗。清洗最好避免使用清洗剂，建议最好只用注射用水清洗。1.23.2在注射用水的清洗不能达到清洗效果时，可使用清洗剂。使用的清洗剂应为成分简单的化学溶液，避免使用复杂的有机溶液（如蛋白酶）或成分未知的清洗剂清洗滤芯。1.23.3推荐的常用的清洗剂为：0.1摩尔每升的氢氧化钠，0.1摩尔每升过氧乙酸溶液，500PPM的次氯酸钠溶液。若使用单种清洗剂清洗效果不好，可采用碱（NaOH）与氧化剂（次氯酸钠）的混合溶液，并适当加大溶液浓度的方式。1.23.4使用清洗剂清洗后，最后应用足量注射用水清洗，避免清洗剂残留对下次过滤的液体质量带来风险。1.23.5在确定滤器的清洗方法时，可以与过滤器厂家联系，在厂家的建议与帮助下书写本部门清洗SOP。滤器清洗SOP一般应至少包含以下内容：1.23.5.1生产结束至开始清洗的最长时间；1.23.5.2清洗时是否适用清洗剂。清洗剂的名称、浓度及接触滤器的时间、温度；1.23.5.3清洗时所用的注射用水水量、温度、时间及步骤；1.23.5.4清洗后的滤器灭菌前的最长存放时间；1.23.6重复使用滤芯的清洗方式必须经过验证，可采用测定最后淋洗水TOC、pH、电导率或过滤液体某种最难清洗的物质的残留量的方式。1.24反复使用滤芯的液体过滤器清洗后的存放：清洗后的滤器如不连续使用且长时间存放，则应将滤芯取下用硫酸纸包裹灭菌后、干燥存放（如37℃孵室），避免清洗后的滤芯受到污染。如短时间存放,可在清洗后使用硫酸纸包扎直接放孵室干燥保存。存放的滤芯应有反映过滤液体种类、滤芯编号、滤芯使用次数、高压次数、存放开始时间的标签，再次使用前应使用注射用水清洗并灭菌。如果是连续使用的滤器，清洗后可以不将滤芯从滤筒上取下，但应及时