药师-药化0312

卫生资格考试—药学2抗恶性肿瘤药物抗病毒药和抗艾滋病药抗菌药抗生素维生素3第十三单元抗恶性肿瘤药物化疗药物分类，按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等（直接作用于DNA，干扰DNA和核酸合成）以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和来源分：烷化剂抗代谢物抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物基于肿瘤生物学机制的药物4烷化剂5氮芥类•作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成。烷基化部分是抗肿瘤的功能基。载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质•根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥6作用机制•脂肪氮芥：氮原子碱性较强，双β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用•芳香氮芥：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用。引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。7氮芥类—美法仑•美法仑烷化部分是β-氯乙胺，载体部分是L-苯丙氨酸，人体必须氨基酸，有茚三酮和氨基酸显色反应。•用于各种实体瘤和血液肿瘤的治疗芳香氮芥8氮芥类—环磷酰胺脂肪氮芥9乙撑亚胺类合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用10乙撑亚胺类—塞替哌•代谢：在肝内被P450酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。•与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。OPNNN替哌11亚硝基脲类结构特征：1.具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元2.β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等3.具有最广谱的抗肿瘤作用4.N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）12亚硝基脲类—卡莫司汀13金属配合物—顺铂14二、抗代谢药物作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性特点：抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。15抗代谢药物分类16尿嘧啶抗代谢物—5-FU17尿嘧啶抗代谢物—卡莫氟18胞嘧啶抗代谢物—盐酸阿糖胞苷19嘌呤抗代谢物•设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。20嘌呤抗代谢物—巯嘌呤巯嘌呤6-MP作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。21叶酸类抗代谢物•叶酸是核酸生物合成的代谢物•叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。NNNNH2NOHNHNHOOOHHOOH22叶酸类抗代谢物——甲氨蝶呤23抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物按来源不同分：抗生素和植物药有效成分抗肿瘤抗生素代表药物：盐酸多柔比星（阿霉素）、盐酸柔红霉素、盐酸表柔比星、盐酸米托蒽醌抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物：羟喜树碱、盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康、依托泊苷（依托泊苷磷酸酯）、替尼泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、酒石酸长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛24博来霉素：又称争光霉素，对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌有效。阿霉素：又称多柔比星。广谱抗肿瘤药物，主要治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等硫酸长春新碱：对淋巴细胞白血病治疗作用好。紫杉醇：对难治性乳腺癌、卵巢癌有效。25262728293031第十四单元抗病毒药和抗艾滋病药32开环核苷类（无糖环）——阿昔洛韦3334第二节核苷类又名:病毒唑35尤其对A2型亚洲流感病毒感染有效。36二、抗艾滋病药物沙奎那韦：第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制药。与核苷类逆转录酶抑制药合用治疗晚期HIV感染。37核苷类逆转录酶抑制药——齐多夫定383940414243第十五单元抗菌药一、喹诺酮类抗菌药第一代：抗菌谱窄，对G-有效。对G+和铜绿无效。：萘啶酸、吡咯酸，因疗效不佳，副作用大，已淘汰第二代：抗菌谱有所扩大，因吸收代谢后在尿液和胆汁中浓度很高，故对急慢性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆道感染、菌痢和肠炎等疗效更好。代表为吡哌酸(PPA)、西诺沙星等。大多已淘汰。第三代：抗菌作用更强，较低浓度即显抗菌活性。对G-、G+有效。均含氟原子，故称又“氟喹诺酮类”。用于治疗重感染及反复发作的慢性感染，特别是泌尿系统感染。主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、甲氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星和司帕沙星等等。这一代是目前临床应用最为广泛的沙星类药物。第四代：如莫西沙星、克林沙星和吉米沙星等。超广谱抗感染药44（一）基本结构:吡啶酮酸的衍生物作用机制：抑制DNA回旋酶（二）类型:第十五单元抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药45（三）构效关系1、吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团。3位-COOH、4位C=O与DNA促旋酶和拓朴异构酶IV结合，为抗菌活性必须部分。2、B环可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。3、1位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基相近的氟乙基或环丙基取代活性较好。4、6位引入F，可使抗菌活性增大。5、7位引入五元或六杂环、抗菌活性增加，以哌嗪基最好。6、8位以F，-OCH3取代或与1位以氧烷苯成环，活性增加。7、5位引入-NH2可提高吸收能力或组织分布选择性。第一节喹诺酮类抗菌药46（四）理化性质(1)3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物。(2)光毒性：在室温下相对稳定，但光照可分解，分解产物具有毒性在酸性下回流可发生脱羧，生成的脱羧产物活性消失。(3)7位的含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可发生分解反应。第一节喹诺酮类抗菌药47（五）代谢特点喹诺酮类药物口服吸收迅速，在体内分布较广，多数药物在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制浓度大多数喹诺酮类药物的代谢物为3位羧基与葡糖醛酸的结合物，其次的代谢反应发生在哌嗪环上。第一节喹诺酮类抗菌药48（六）毒性喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。如果在喹诺酮的8位有氟原子存在，则有光毒性。喹诺酮类药物可抑制细胞色素P450酶。少数喹诺酮类药物还有中枢渗透性，增加了中枢毒性。喹诺酮类药物还有胃肠道反应和心脏毒性。第一节喹诺酮类抗菌药49（七）典型药物*诺氟沙星：最早的第三代化学名:1-乙基-6-氟-4-氧代1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸又名氟哌酸，在室温下相对稳定，但在光照下可分解，得到两种7-哌嗪环开环产物，从而产生光毒性。在酸性条件下回流可进行脱羧得到3-脱羧产物，失去抗菌活性。极易与金属离子螯合，降低疗效同时金属离子流失。本品具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有较好的抑制作用，特别是对铜绿假单胞菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。第一节喹诺酮类抗菌药50（七）典型药物*环丙沙星：广谱抗菌药诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代所得性质:1.白色至淡黄色或类白色结晶，味苦，微溶于水。2.具有酸碱两性，溶于酸及碱。3.环丙沙星稳定性好，室温保存5年未见异常。4.极易于M2+（如Ca2+，Fe3+，Zn2+等）形成螯合物。故不宜于老人及儿童使用或久用。亦不宜于与牛奶等含钙食品和药物同服。第一节喹诺酮类抗菌药51*氧氟沙星*左氟沙星性质:1.黄色结晶，味苦，微溶于水，具旋光性、左旋体为左氟沙星。左氧氟沙星较氧氟沙星相比，其优点为：①活性强②水溶性好，更易制成注射剂；③毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。主要用于G-所致呼吸系统、泌尿系统、消化系统及生殖系统感染。毒性为上市中喹诺酮类中最小。第一节喹诺酮类抗菌药52（一）基本结构母体：对氨基苯磺酰胺（二）作用机理与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸PABA产生争性拮抗，抑制二氢叶酸合成酶。第二节磺胺类药物及抗菌增效剂53（三）构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失54（四）理化性质磺酰氨基的性质1.酸性2.重金属离子取代反应芳伯氨基的性质1.弱碱性2.自动氧化反应3.重氮化偶合反应4.与芳醛缩合反应第二节磺胺类药物及抗菌增效剂55（五）典型药物磺胺甲恶唑磺胺嘧啶第二节磺胺类药物及抗菌增效剂56（六）抗菌增效剂：甲氧苄啶机制：抑制二氢叶酸还原酶复方新诺明：磺胺甲恶唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍，用于泌尿道、呼吸道、外伤及软组织感染等。第二节磺胺类药物及抗菌增效剂57（六）作用机制A.磺胺类药物结构与细菌生长必需物质对氨基苯甲酸分子形状、大小、电荷分布相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶。B.甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸不能生成，与磺胺类药物合用增效。第二节磺胺类药物及抗菌增效剂58三、抗结核药长合用，以延缓耐药性的产生。（一）类型1.抗生素类氨基糖苷类：链霉素*大环内酰胺类：利福平△利福喷汀2.合成类对氨基水杨酸钠*异烟肼*盐酸乙胺丁醇吡嗪酰胺59利福平结构特点:1.27个碳原子的大环内酯胺2.含有1,4萘二酚3.侧链有哌嗪环性质:1.鲜红色或暗红色粉末；2.易氧化变质，对光敏感；注意:利福平是酶的诱导剂代谢产物显红色三、抗结核药60异烟肼化学名:4-吡啶甲酰肼性质:1.白色结晶，味微甜后苦，易溶于水；2.稳定性差，遇光变质①肼基还原性，易被氧化；②酰肼具水解性，生成异烟酸和剧毒游离肼（光、M2+、T、pH催化）3.与金属离子络合如铜离子显红色。避免与金属容器接触。4.与醛缩合成腙，毒性降低。5.肼基具有还原性，与硝酸银作用被氧化成为异烟酸，析出金属银。常用抗结核药。常与其他合用，减少结核杆菌的耐药性。三、抗结核药61盐酸乙胺丁醇性质:1.白色结晶，略有引湿性，极易溶于水，具旋光性2.2个手性碳原子，只有3个异构体，药用右旋体。机制：与二价金属离子，如Mg2+结合，干扰RNA合成。三、抗结核药62四、抗真菌药（一）类型1）咪唑类克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑2）三唑类氟康唑、伊曲康唑（二）作用机制抑制真菌细胞色素P450，诱导细胞通透性发生变化，细胞死亡。63咪唑类酮康唑：是第一个可口服的咪唑类抗真菌药物。浅表及深部真菌感染均有效；可用于前列腺癌的缓解治疗。四、抗真菌药64三唑类氟康唑：含有两个弱碱性的三氮唑环和一个亲脂性的2，4-二氟苯基，一定的水溶解度。弱碱性，具有蛋白结合率低，生物利用度高，具有穿透中枢的特点四、抗真菌药656667686970717273747576第十六单元抗生素分类青霉素类头孢菌素类β-内酰胺酶抑制剂类非经典β-内酰胺抗生素类第一节β-内酰胺类抗生素77第一节β-内酰胺类抗生素结构特征NHONH2CH2CH2COOH含有四个原子组成β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团因β-内酰胺由四个原子组成，分子张