细菌耐药时代经验性抗生素治疗思考.

细菌耐药时代粒缺伴发热患者的经验性抗生素治疗思考WHO发布首份全球抗生素耐药报告对抗生素耐药发出了最强警告2014年4月30日，WHO发布《抗菌素耐药：全球监测报告》“如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地！”在耐药日益严峻的时代，粒缺伴发热适当起始治疗非常重要全球范围内耐药越来越严峻，G-菌比重增大，第三代/第四代头孢类抗生素单药治疗已不适合起始治疗AverbuchD,etal.Haematologica.2013;98(12):1826-35如何适当起始经验性抗生素治疗？参考权威指南选择起始经验性治疗方案1根据我国临床情况适当起始经验性治疗2根据微生物学检查结果调整起始治疗方案3欧洲指南明确指出细菌耐药时代粒缺伴发热起始经验性治疗原则粒缺伴发热初始经验性治疗要基于以下两点：•当地的致病菌及耐药流行病学特点•患者发生耐药菌感染及复杂疾病的危险因素AverbuchD,etal.Haematologica.2013;98(12):1826-35欧洲指南推荐高危患者采取降阶梯治疗作为起始经验性治疗策略降阶梯治疗：选择强效广谱覆盖致病菌的抗生素初始治疗高危患者•复杂疾病•已知耐药菌定植•既往耐药菌感染•耐药菌导致粒缺伴发热常见药物方案•碳青霉烯类单药治疗•抗假单胞菌的β-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类•多粘菌素+β-内酰胺类±利福平•糖肽或新制剂早期覆盖耐药G-菌AverbuchD,etal.Haematologica.2013;98(12):1826-35碳青霉烯类药物广谱覆盖常见病原菌碳青霉烯类β内酰胺酶抑制剂*第三、四代头孢G+菌+++++++++++++G-菌G-菌+++++++++++大肠埃希菌+++++++++++肺炎克雷伯菌+++++++++++不动杆菌++++++铜绿假单胞菌++++++++厌氧菌+++++++++*:包括β内酰胺酶抑制剂复方制剂+:常见病原菌对不抗生素对的敏感率；根据热病抗菌谱比较结果总结，+越多表明对抗生素敏感的病原菌越多，即抗生素的抗菌谱越广且抗菌活性越强桑德福.热病.第41版国内外众多权威指南推荐首选碳青霉素类指南碳青霉烯类β内酰胺酶抑制剂第三、四代头孢2013欧洲《细菌耐药时代粒缺伴发热诊疗指南》推荐首选单药起始治疗哌拉西林/他唑巴坦单药已不适合起始治疗推荐联合其他药物起始治疗单药已不适合起始治疗2012ASCO《粒缺伴发热患者指南》推荐首选单药起始治疗推荐首选单药起始治疗2012中国《粒缺伴发热指南》推荐首选单药起始治疗推荐首选单药起始治疗推荐首选单药起始治疗2010IDSA《粒缺减少的肿瘤患者指南》推荐用于一线单药治疗推荐用于一线单药治疗头孢他啶不再是可靠经验性单药治疗头孢吡肟适合单药治疗，存在安全性怀疑和争论2005NCCN《粒缺伴发热指南》推荐单药初始治疗推荐哌拉西林/三唑巴坦单药初始治疗推荐单药初始治疗2005《亚太粒缺伴发热指南》推荐单药治疗或与氨基糖苷类联合推荐与氨基糖苷类联合治疗推荐单药治疗或与氨基糖苷类联合1.AverbuchD,etal.Haematologica.2013;98(12):1826-352.ThomasLehrnbecher,etal.JClinOncol30:4427-4438.3.中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.中华血液学杂志.2012;33(8)4.FREIFELDAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):427-4315.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.FeverandNeutropenia.V.1.20066.褚倩,等.循证医学.2006;6(2):113-125指南碳青霉烯类2013欧洲《细菌耐药时代粒缺伴发热诊疗指南》推荐首选单药起始治疗2012ASCO《粒缺伴发热患者指南》推荐首选单药起始治疗2012中国《粒缺伴发热指南》推荐首选单药起始治疗2010IDSA《粒缺减少的肿瘤患者指南》推荐用于一线单药治疗2005NCCN《粒缺伴发热指南》推荐单药初始治疗2005《亚太粒缺伴发热指南》推荐单药治疗或与氨基糖苷类联合细菌耐药时代粒缺伴发热患者如何适当起始经验性抗生素治疗？参考权威指南选择起始经验性治疗方案1根据我国临床情况适当起始经验性治疗2根据微生物学检查结果调整起始治疗方案3G-杆菌是我国血液科患者感染主要致病菌1997-2009年血液科医院感染病原菌检出率显示：血液科感染病原菌仍以革兰阴性杆菌为主大肠埃希菌12%铜绿假单胞菌9.1%肠杆菌属8.4%肺炎克雷伯菌7.4%表皮葡萄球菌6.3%肠球菌6.2%N=1164株王继军中国实验血液学杂志.2010;18(4):1031-5.革兰阳性菌革兰阴性菌真菌感染比例28.2%59.8%12%大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌是血液科最常见致病菌诊断学理论与实践2013;12(2):199-2042009年至2011年血液科细菌菌种分布检出率(%)22.216.2139.18.5大肠埃希菌表皮葡萄球菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌构成比(%)碳青霉烯类对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的抗菌活性强98.696.575.971.166.288.385.67375.965.95060708090100亚胺培南美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟头孢他啶大肠埃希菌肺炎克雷伯菌敏感率（%）抗菌药物对大肠埃希菌(n=16794)、肺炎克雷伯菌(n=12121)的敏感性中国感染与化疗杂志.2014;14(5):365-3742013年CHINET耐药监测报告碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌具有较好的抗菌活性34.732.717.725.725.701020304050敏感率（%）《中国临床药理学杂志》2014;30(3):260-77.N=600株卫生部全国细菌耐药监测网2011年度耐药监测报告抗菌药物对鲍曼不动杆菌的敏感性碳青霉烯类对铜绿假单胞菌的抗菌活性较高67.970.667.274.568.683.3020406080100亚胺培南美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟头孢他啶哌拉西林/他唑巴坦敏感率（%）抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感性N=8527株中国感染与化疗杂志.2014;14(5):365-3742013年CHINET耐药监测报告血液科细菌学特点大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌G-菌占优势鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌碳青霉烯类药物经验性抗生素治疗策略我国血液科细菌学特点适合应用碳青霉烯类起始治疗碳青霉烯类是我国粒细胞缺乏伴发热患者最主要的一线抗感染用药57%3%12%16%2%5%0%10%20%30%40%50%60%焦园园,等.中国药学杂志.2013;48(5):395-397头孢类：头孢呋辛、头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶等；β-内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦研究纳入北京大学肿瘤医院出现粒细胞缺乏伴发热的住院患者143例，120例为高风险，23例为低风险高风险粒细胞缺伴发热患者(120例)用药情况构成比(%)碳青霉烯类有利于患者更及时获得恰当抗生素治疗，显著降低死亡率EdwardsSJ,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2008;27:531–543.图1.碳青霉烯类和抗铜绿假单胞菌青霉素治疗中性粒细胞缺乏伴发热的荟萃分析结果图2.碳青霉烯类和抗铜绿假单胞菌青霉素治疗严重感染的荟萃分析结果细菌耐药时代粒缺伴发热患者如何适当起始经验性抗生素治疗？参考权威指南选择起始经验性治疗方案1根据我国临床情况适当起始经验性治疗2根据微生物学检查结果调整起始治疗方案3病情稳定极少需更改起始治疗方案，如更改应参考临床和微生物学结果•临床医生的判断对各种耐药菌风险因素的评估和治疗方案的调整至关重要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者，极少需要更换初始抗菌药物经验性治疗方案更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行1.AverbuchD,etal.Haematologica.2013;98(12):1826-352.FREIFELDAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):427-431如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？产ESBLs的大肠埃希菌和克雷伯菌血液科大肠埃希菌和克雷伯菌属中产ESBLs菌株检出率高，且逐年上升诊断学理论与实践2013;12(2):199-20445.5%75.9%75.9%30.5%40.1%40.1%010203040506070802009年2010年2011年产ESBLs细菌：2009年至2011年血液科大肠埃希菌肺炎克雷伯菌检出率(%)碳青霉烯类对科产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌保持强大的抗菌活性1001008.60082.710010046.50063.8020406080100产ESBLs大肠埃希菌(n=104)产ESBLs肺炎克雷伯菌(n=58)敏感率（%）TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.1999年1月1日到2004年12月31日通过微生物培养共确定186例血流感染患者为产ESBL大肠杆菌引起的，产ESBL大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌感染的患者分别为104例、58例、24例碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染患者死亡率最低23TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.调整治疗方案前死亡(n=18)确定产ESBL肠杆菌感染后21天死亡(n=75)产ESBL肠杆菌感染，碳青霉烯类单药治疗是首选242010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：肺炎、菌血症腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星1.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-3472.TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.3.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？耐药鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌如对碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯261.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.AverbuchD,etal.Haematologica.2013;98(12):1826-3539-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南HAP：医院获得性肺炎对于耐药鲍曼不动杆菌推荐在碳青霉烯类基础上联合氨基糖苷类对耐药鲍曼不动杆菌在选择药物时还需要考虑足量治疗药物名称优点缺点碳青霉烯类•碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗•鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂•舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外抗菌活性•含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗•舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性•近年来，鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药性也逐渐增加•对于耐药鲍曼不动杆菌，舒巴坦的给药剂量需达6g/天(临床中使用含舒巴坦的合剂治疗时，舒巴坦的最大给药剂量为每日4g)1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–843.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出