组织工程__一门新兴交叉学科

组织工程学——一门新兴学科一、国内外研究现状组织、器官丧失或功能障碍是人类健康面临的主要危害之一。——有数百万人患有各种组织、器官的丧失或功能障碍，需进行800万次手术。耗资超过400亿美元。——有超过100万以上手术涉及软骨和骨组织替换。——有4万人等待心脏移植，但只有2千人得到机会。——在60万烧伤患者中，只有1.5万得到供体皮肤。——每年因烧伤需行皮肤移植的患者超过百万。——每年各种骨、软骨损伤患者达300万人。需要进行人工关节置换手术的患者达到100万，——仅国外进口人工关节国内年销售收入达2亿元。在美国在国内自体移植异体移植人工合成组织代用品目前临床上常用的治疗方法主要有：上述方法均难以完全满足临床需要，因此，如何从根本上解决组织、器官缺损或功能障碍问题已经成为生命科学研究领域积极努力探索的国际性前沿课题。随着生命科学、材料科学、工程科学以及相关学科的迅猛发展，诞生了一门新兴交叉学科——组织工程学。组织工程是一门新兴交叉学科重大需求组织器官缺损、功能障碍组织工程“制造”组织/器官：修复、替代、重建多学科依托生命科学材料科学信息科学化学物理学工程学计算机技术组织构建支架材料21世纪生命科学研究的焦点之一种子细胞组织工程学又称之为人体再造工程，并设想“将来医院会像一个人体配件工厂一样，为病人更换功能衰竭或缺失的组织或器官”。组织工程的兴起标志着医学将逐步走出器官移植的范畴，步入制造组织和器官的新时代。组织工程研究首次改变了传统的以创伤修复创伤的治疗模式，为最终实现无创伤修复和真正意义上的功能重建开辟了一条新的途径，是二十一世纪生命科学研究焦点之一。组织工程的核心——是将种子细胞接种到可降解支架上，将两者形成的复合体经体外培育后，再行体内移植，进而再造出各种人体组织或器官。种子细胞支架材料细胞与支架复合体再造人体组织临床应用组织工程研究示意图体外培育人耳形软骨采用组织工程技术再造人工软骨示意图如下：分离细胞软骨活检支架材料培养皿培养旋转生物反应器修复关节软骨缺损软骨细胞体内植入体外培育组织工程与传统的治疗方式最大的区别在于：——形成具有生命力的活体组织，对病损组织进行形态、结构和功能的重建，并达到永久性替代；——可以用最少量的组织细胞（甚至可用组织穿刺的方法获得）；经体外培养扩增后，来修复大块的组织缺损，达到无创伤修复和真正意义上的功能重建；——按组织、器官缺损情况任意塑型，达到完美形态修复。组织工程学研究自诞生之日起，就引起了相关学科专家们的高度重视，即将进入鼎盛时期。目前，国外培育的骨骼、软骨、血管、皮肤、肌腱、心脏瓣膜、乳房以及神经组织正在进行体内实验。目前许多国家正在投入大量资金以实现商品化。在美国已经形成了4个大的研究中心。由美国一家生物技术公司研制、命名为“Apligraf”的人工皮肤是最先面市的组织工程产品。目前，麻省理工学院和哈佛医学院的专家们正在进行在可塑支架上培育人手的研究。人类不仅在构建人体组织的组织工程研究领域业已取得突破性进展，而且组织工程技术在器官再造研究领域也显示了强大的生命力，目前国外的专家们已经成功地将组织工程化人造膀胱应用于动物膀胱缺失后的替代治疗。再造的组织工程化膀胱组织工程化人造膀胱（膀胱造影）在人工肝脏、胰岛以及人工肾脏等器官再造研究领域，近年来也已经获得明显进展。目前，美国的组织工程专家们已经开始了一个更为雄心勃勃的计划：培育完整的“新器官”——人体心脏。其它组织的组织工程研究：应用组织工程技术，对输尿管、尿道、食管、小肠、肾脏、血管和造血细胞等的组织工程化研究也取得了某些进展。美国生物学家、诺贝尔奖获得者吉尔伯特更进一步预言：“用不了50年，人类将能够培育出人体的所有的组织或器官。近年内，在组织工程研究需求的强大牵引下，人类骨髓间充质干细胞以及胚胎干细胞分离培养相继获得成功，使组织工程种子细胞的研究取得了突破性进展。HumanEScelllinesregisteredinNIH人类ES细胞定向分化的研究Schuldiner等8种细胞因子难以准确定向分化PNAS,2000,97:11307-11312kaufman等造血前体细胞PNAS,2001,98(19):10716-10721Reubinoff等神经前体细胞NatureBiotech,2001,19(12):1134-1140Zhang等神经管NatureBiotech,200119(12):1129-1133Schuldiner等神经元细胞和神经前体细胞PNAS,1999,96:14984~14989Carpenter等神经元细胞和神经前体细胞BrainResearch,2000,913(2):201-205Kehat等心肌细胞团JClinInvest,2001,108(3):407-414Levenberg血管内皮细胞PNAS,200299:4391-4396国内组织工程研究也已经受到相关部门的高度重视，国家科技部已经将组织工程研究列为国家重大基础研究项目（973）。首席科学家为上海第二医科大学曹谊林教授。在“十五”863生物技术领域将组织工程列为重大专项。国内，近年来组织工程研究进展非常迅速，以上海组织工程研究中心为主，在上海、北京以及成都市形成了三个主要研发基地。国内组织工程研究方向软骨组织工程研究骨组织工程研究皮肤组织工程研究肌腱组织工程研究血管组织工程研究心肌组织工程研究微囊化胰岛研究二、组织工程产业发展1995年，在美国，在治疗移植方面的费用超过1000亿美元。相当于国民生产总值的1%。在美国从事组织工程相关研究的高技术公司数目：1999：40个；2000：70个；2001：140个。美国典型相关产品所产生的效益产品效益人工皮肤年效益750万美元，预计国际市场可达15亿美元人工软骨国际市场预计10亿美元预计2020年组织工程产品效益可达180亿美元组织工程具有巨大的经济和社会效益组织工程经济指标科学家与相关人员（2001年1月）3300年度费用（2000年）6.1亿美元公司数量（2000年1月）7316家上市公司净资本值26亿美元累积投资额（1990—2001年）35亿美元组织工程不同研究方向分析结构细胞代谢举例全日制雇员人数1980890570总数的百分比60%27%11%2000年度花费3.63亿1.74亿0.68亿自1998年增长率+85%0-30%皮肤、心脏瓣膜、骨、动脉、心肌细胞移植、治疗性克隆人工器官、微囊化细胞治疗组织工程产业中，60%集中于研制以结构为主体的人体组织产品的公司。这一产业部分扩展速度最快，在过去3年中增加了85%。Apligraf和Carticel为仅有的两种由FDA认证的组织工程产品。细胞治疗是第二大组成部分，占了这一领域中约30%，它的发展主要由两方面的科学活动所推动：受体介导的体外细胞分离和干细胞在治疗性克隆和体外器官再生方面的应用。在过去的3年中，细胞分离技术建立起来，而干细胞研究范围也一直在扩展。结果，从事细胞学研究这一部分的公司的总数自1998年约增70%，但雇员数仍维持相对恒定。第三部分，生物人工器官和微囊化细胞治疗部分在过去几年中已萎缩35%，现仅占组织工程10%。临床第三期实验证实包裹细胞治疗效应不佳是导致降低的一个原因。三、组织工程学研究进一步发展方向种子细胞是组织工程研究的基本要素之一。某些种子细胞在体外培养过程中，经过一段时间后细胞极易老化，从而丧失分泌基质的功能，因此，如何防止细胞老化和寻求广泛的细胞来源，是组织工程研究中首先需要解决的关键问题。支架材料在组织工程研究中发挥着关键作用。目前支架材料在生物相容性、理化性能、降解速率的控制以及缓释性方面，尚存在许多问题。研制、开发可降解生物“智能性”以及“仿生性”支架材料是今后支架材料研究的主要方向之一。组织工程产品的质量控制体系和标准化生产体系的建立，将决定组织工程产品临床应用的进程；而如何为构建的具有一定厚度的人体组织或器官提供血液供应，是决定构建人体组织成败与否的关键。因此上述研究也是今后组织工程研究的热点与难点之一。有关人胚胎干细胞以及骨髓间充质干细胞体外培养和定向分化研究，仍将是今后组织工程种子细胞研究的重点，在这一研究领域获得突破，有望为组织工程产品临床应用奠定坚实的细胞生物学基础。治疗性克隆融合了核移植技术、干细胞分离培养技术和组织工程技术，是今后组织工程研究的主要研究方向和研究热点之一。1998年英国科学家Wilmut利用显微操作技术将成年绵羊乳腺细胞的核转入去核卵细胞，可使已分化的体细胞核重新启动，成为未分化的具有发育全能性的早期胚胎。利用核重组做早期胚胎及由此衍生的ES细胞来生产人类器官和组织，供临床移植使用。区别于：克隆人，科学界提出了“治疗性克隆”的概念。治疗性克隆具体步骤：病人自体细胞培养进入GO期核移植重组胚层ICM临床移植组织工程定向诱导囊胚ES细胞非病人的卵细胞去核种子细胞国际总体发展趋势从结构性人体组织到复杂器官再造上，不断取得突破性成果；组织工程产业逐渐形成；干细胞研究加速了组织工程研究步伐。从结构性组织到复杂器官不断取得突破性成果：Nature2003商品化的组织工程皮肤组织工程耳廓软骨组织工程血管神经组织胰岛肝脏组织心肌组织血管组织组织工程膀胱组织工程产业逐渐形成：组织工程皮肤3-5种产品已经产业化组织工程软骨2种产品已经实现产业在美国从事组织工程研究的高技术公司数目：1999：40个；2000：70个；2001：140个。预计2020年，组织工程产品效益可达180亿美元Apligraf（第2代）Dermagraft（第1代）主要挑战和风险种子细胞最佳来源、扩增、细胞存活、整合、无免疫原性。支架材料无毒、无免疫原性、可生物降解、柔韧性、整合。运输模式血管化感染现阶段——黎明前黑暗应对挑战——没有捷径2005年5月2－4日美国NIH在波士顿召开的“组织工程下一代”研讨会上近300位学者研讨了组织工程的未来发展趋势。会议达成如下共识：开始从现今经验性方法向理性方法转变应用发育生物学观念指导组织工程实践融合众多相关学科最新技术、新方法及理念IttakesavillagetogrowatissueNatureBiotechnology.2005,23（10）：1237~1239