结核病防治.

结核病化学疗法中国疾控中心结核病预防控制中心姜世闻2006年8月10日浙江宁波结核病的干预措施-HansLRieder•化疗（病人发现）•BCG接种•未感染者的预防性治疗(Prophylactictreatment)•已感染者的预防性化疗(Preventivechemotherapy)结核病治疗的历史•疗养时代•金、砜制剂时代•萎陷疗法时代•化疗时代疗养阶段（20世纪20年代-50年代）•指导疗养的16字方针是：完全休息、加强营养、新鲜空气和充足阳光。•其治愈率在25%,而死亡率（4年达66%）和复发率（5年达36。4%）都很高,但是起到了一定的隔离作用。•1950年美国建立了800个疗养院,设有床位70000张。ZürcherHöhenklinikWald,SwitzerlandChildrenwithTuberculosisatSpringfieldHouseOpenAirSchool,ClaphamCommon,London,UnitedKingdom,November1932JacobsonC.Lancet2001;358:340Photo:HuttonGetty金、砜制剂阶段（20世纪20年代）其主要的制剂是硫代硫酸金钾、硫代硫酸金钠、苯丙氨和苯丙砜。但由于治疗剂量=中毒剂量而没能得以应用萎陷治疗阶段（20世纪30-50年代）•除疗养外,加用人工气胸、人工气腹等萎陷疗法,其疗效可达40%,但仍不能杀死结核菌,复发率仍很高。•随着化学疗法的进展萎陷疗法停止使用。化疗时代（1944年-现在）•1944年SM、1946年PAS（1902年发现）和1952年INH（1912年发现）应用于结核病的治疗,•从而开创了结核病治疗的新纪元。结核病化疗的重大进展（一）1944年发现SM,使得100%死亡的结脑、喉结核、肠结核、粟粒结核的病死率大大降低,但由于单一用药很快产生耐药性。（二）1949年发现PAS与SM的合用,可阻止和延缓耐药性的产生,从此开始联合用药,并作为结核病化疗的基本原则之一。（三）1952年发现INH具有很强的杀结核菌的作用,它具有疗效高、毒性低、价格便宜和用药方便等优点,一直是结核病化疗必不可少的药物,同时为化学预防结核病创造了有利的条件。（四）1956年Fox在印度的马德拉斯研究证明,不住院化疗与住院化疗疗效和接触者感染方面相同,从此确立了不住院化疗的方法。（五）50年代中期发现,治疗的效果与短期药物高的高峰血浓度有关,一次给药（顿服）可在短期内达到高的高峰血浓度,提高治疗效果,同时减少服药次数,提高了规则治疗率。（六）1961年发现了EMB,虽是抑菌药,但给联合用药奠定了基础。（七）1964年证实,间歇给药与每日给药疗效相仿,同时又大大地减少了服药次数、减少了副作用、节约了经费。（八）1966年合成了RFP,RFP的应用给结核病的化疗带来了革命性的变革,有人形容RFP给结核病人增加了一把手术刀。（九）1972年Fox发现应用以RFP为主的短程化疗方案,使疗程缩短至6-9个月。（十）80年代,从新认识到PZA在短化中的灭菌作用,使得短化方案更加完善。（十一）80年代提出固定剂量复合制剂（Fixed-dosecombination，FDC）,简称复合制剂,是指数种不同的药物按一定的剂量配方混合制成的胶囊或片剂。其优点是防止单一用药、处方简单、减少服药片数、提高服药率。（十二）90年代提出了耐多药结核病(MDR-TB）,MDR-TB的出现给结核病的化疗又增加了新的难度。（十三）90年代新药的出现,给结核病的化疗增加了活力,利福类新药像利福喷丁、利福布丁等；氟喹诺酮类药像氧氟沙星、左氟沙星等；卡那霉素类像丁胺卡那霉素；帕司烟肼类像力克肺疾等；ß-内酰胺类像阿莫西林-克拉维酸等；新大环内酯类；吩嗪类等新药,对复治耐药病人的治疗创造了有利条件。（十四）DOT、DOTS90年代提出了DOT、DOTS新的概念。DOT又称直接面视下治疗（DirectlyObservedTreatment）是管理病人用药的方法,确保病人的规则治疗,减少耐药的发生。而DOTS的概念是直接面视下的短程化疗（DirectlyObservedTreatmentShort-course）,它除含有管理病人服药以外,还代表现代控制结核病的策略。DOTS的构成有5个要素：政府的承诺、发现病人、短化方案+DOT、药物供应和登记报告评价系统。最近，在DOTS基础上产生了遏制结核病策略(STOPTBStrategy,STS),有6要素构成。化疗与病人发现的关系及在NTP中的作用•病人发现为0，治愈率为100%，总效果为0；•病人发现为100%，治愈率为0，总效果为0；•病人发现和治愈率为100%，总效果为100%。•NTP中所有的活动主要为病例发现/化疗服务，这一策略是NTP的核心策略。化学疗法的概念采用抗结核药物（仅指化学制剂或生物制剂）对机体内结核杆菌起杀菌、灭菌或抑菌作用，达到治愈结核病的目的。化学疗法的目的•采用抗结核的化疗，彻底治愈肺结核病人，使其失去传染性，从而减少或消除结核菌的传播，减少感染，减少发病，最终达到控制结核病的目的。•因此结核病的化学疗法是现代结核病控制策略的核心，是防治结核病最有效的措施。抗结核药物的包装种类一、散装药品板式药品即病人每次顿服的多种抗结核药物的片剂或胶囊，按规定方案和一定剂量压制在同一泡眼状聚乙烯(或其他材料)薄膜板上。优点：联合用药、避免用错剂量缺点：不以调整药物种类和剂量抗结核复合制剂数种不同药物按照一定的剂量配方，混合制成一种复合制剂，其剂型可为片剂或胶囊。(异福酰胺）优点：高效毒副反应较小增加病人信任感提高顺从性减少药品配伍差错便于管理抗结核药物的分类•按照效果、毒副反应和价格等分成一线药物和二线药物;•按照血液中药物的浓度达到最低抑菌浓度的10倍分为杀菌和抑菌;•按照Mitchison的功能理论分为早期杀菌、预防耐药和灭菌药物.抗结核药物的功能分类预防耐药早期杀菌灭菌作用高INHRFPINHRFPPZA中EMBSMEMBRFPINH低PZATb1SMPZATb1SMTb1EMBEarly,Two-DayBactericidalActivityofAntituberculosisDrugs,MeasuredastheReductioninColony-FormingUnitsinSputumLogreductionincolony-formingunitsNilPZATHSMRMPEMBINHSHRZEJindaniA,etal.AmRevRespirDis1980;121:939-49-0.200.20.40.60.8用药后两天的杀菌作用减少的单位（对数）BactericidalActivityofIsoniazidAloneComparedtoaHRZSRegimenDayoftreatment02468101214LogCFU106103104105Drug-freecontrolHHRZSJindaniA.Thesis.UniversityofLondon,1979单用H和HRZS组合杀菌作用的比较治疗天数生长菌落（对数）对照组TwoPopulationsofTubercleBacilliandTheirEvolutionDuringChemotherapyNumberoforganismsExtracellularbacilliIntracellularbacilliDurationofchemotherapyGrossetJ.ExcerptaMedica1977:1-11FailureRelapse灭菌作用化疗期间两种菌群的变化细菌的数量细胞外菌群细胞内菌群治疗时间失败复发ComparativeActivityofIsoniazidandRifampicininExperimentsMimickingHighandLowMetabolismDays051015202530Changefromstartingcount(log10cfu/mL)-3-2-1012Control37oCRMP37oCINH37oC1-hrcontrol1-hrINH1-hrRMPDickinsonJM,etal.AmRevRespirDis1981;123:367-71灭菌作用INH和RFP在不同代谢状态下的作用细菌计数的变化SelectionofResistantStrainswithStreptomycinand/orPara-AminosalicylicAcidinMonotherapyandCombinedTherapyPercentwithresistantbacilli020406080SMdailyPASdailySMQ3daySM+PASGempelCW,etal.AmRevTuberc1951;63:295-31141/546/1822/660/28预防耐药单用和联用的选择性耐药耐药菌的百分比EmergenceofResistanceonStreptomycinand/orPara-AminosalicylicAcidAloneorinCombinationDayoftreatment02842607590120Percentwithresistantstrains020406080PASaloneStreptomycinaloneStreptomycinandPASTempelCW,etal.AmRevTuberc1951;63:295-311SM和PAS的单用和联用的耐药发生率耐药菌的百分比治疗天数CultureConversionofPulmonaryTuberculosisinPatientswithSusceptibleOrganisms,ReceivingSM-INH-PASMonthsofchemotherapy024681012Percentpositive020406080100CroftonJ.AmRevTuberc1958;77:869-71敏感菌株采用INHSM和PAS的痰菌阳性率百分比治疗月份SputumConversionAmongPatientsReceivingEthambutolInsteadofPAS,USPHSTrialMonthoftreatment048121620Percentpositive020406080100INH+EMBINH+PASDosterB,etal.AmRevRespirDis1973;107:177-90EMB代替PAS的痰菌阴转率阳性百分比治疗月份SputumConversionAmongPatientsReceivingRifampicinInsteadofStreptomycin,USPHSTrialMonthoftreatment048121620Percentpositive020406080100SM+INH+EMBRMP+INH+EMBNewmanR,etal.AmRevRespirDis1971;103:461-76RFP代替SM的痰菌阴转率治疗月份阳性百分比EffectofanInitialStreptomycinSupplementontheEfficacyof12MonthsIsoniazidplusThioacetazoneMonthafterstartoftreatment024681012Percentculturepositive02040608010012TH2STH/10THEastAfrican/BritishMedicalResearchCouncilsTubercle1966;47:1-32阳性百分比治疗月份SM在初始阶段的作用（TH方案）ClinicalTrialofTwice-WeeklyDirectlyObservedTherapyWithandWithoutEthambutolintheIntensivePhaseMonthafterstartoftreatment01