结核诊断与治疗.

结核病诊断与治疗呼吸内科流行调查结核杆菌引起的慢性传染性疾病；患病率相当高：717/10万/年(1979);550/10万/年(1984,中国);523/10万/年(1990);死亡人数最多的传染病,13万/年;流行调查15岁及以上人群肺结核的患病率由2000年的466/10万降至2010年的459/10万，传染性肺结核患病率下降明显，由2000年的169/10万下降到66/10万，十年降幅约为61%，年递降率约为9%。流行调查肺结核疫情地区间差异显著。西部地区传染性肺结核患病率约为中部地区的1.7倍和东部地区的2.4倍；农村地区患病率约为城镇地区的1.6倍。肺结核患者耐多药率为6.8%，与其他国家相比仍十分严重。肺结核患者中有症状者就诊比例仅为47%，患者重视程度不够。已经发现的患者规则服药率仅为59%，服药依从性有待提高。肺结核流行新趋势1.城市与农村两极分化；2.AIDS对肺结核：火上浇油！3.耐多药结核菌---1993年WHO宣布：紧急状态！我国现状发病率及病死率列传染病第二位；唯一单设病种的医院。结核病诊断方法临床症状胸片、CT；结核菌PPD准确性低！晚结核菌属分支杆菌属，生长缓慢；分人型，牛型，鼠型。结核菌分枝杆菌：结核杆菌麻风杆菌非结核分枝杆菌抗酸染色：加热染红—酸脱色---红色↘无色:细菌抗酸染色阳性不完全等同于结核菌！结核菌结核菌生物特点1.生长慢：生长成菌落需要4－6周；2.生长条件：需氧；3.抵抗力：阴湿环境下生存5个月以上.以下条件可以杀灭：爆晒2h；紫外线20min;煮沸5min;70%乙醇2min流行环节1，传染源：尤其涂阳患者2，传播途径：呼吸道飞沫；含菌尘埃；3，易感人群：人种；胖—瘦；青年；AIDS；糖尿病；激素；劳累大学生已成为明确的高发人群！我市胜利学院去年群发。集体生活营养不足高度紧张易感人群非易感人群结核病的发生与发展原发型肺结核继发型肺结核原发灶→肺外播散→愈合99%↓干酪性肺炎结核性胸膜炎血行播散型肺结核浸润型→结核球↓结核性胸膜炎血行播散性肺结核干酪性肺炎空洞↓慢性纤维空洞型肺结核原发型肺结核1.首次吸入结核菌形成的肺感染;2.主要见于儿童；3.症状轻微，多数自愈99%；4.X线：原发综合症;5.结核菌沿血行播散，潜伏!血行播散型肺结核1.结核菌破溃入血管；各型肺结核均可出现。2.分为急性、亚急性、慢性血行播散型肺结核3.急性：高热；胸片小节结：质地、大小、分布“三统一”。粟粒性肺结核亚急性：间断低热！上肺为主的结节！慢性：症状隐匿；胸片小节结：钙化、纤维化，新病灶；“老中青三结合”，上肺为多。急性型--粟粒性肺结核病例介绍15岁女性，高热40天，抗结核治疗20天无效，CT双肺小结节，WBC（-），再用抗菌药物15天，仍高热，CT定位肺穿刺，病理:结核继发型肺结核1.第二次感染；最为常见；2.成人；内源性为主，外源也不少见！3.包括多种形态：片状影伴空洞、干酪性肺炎、结核球、慢性纤维化伴空洞；4.典型表现：上肺片状影,伴小空洞!继发型肺结核的影像表现浸润性肺结核：上肺片状阴影；空洞性肺结核：薄壁空洞；结核球：直径2-4cm，边缘齐，钙化明显；干酪样肺炎：高热，大片状阴影；纤维空洞性肺结核：老年人；治疗不力，反复恶化；空洞+纤维化+沿支气管播散灶。浸润性肺结核稳定期：结核球，纤维灶辅助检查㈢——结核菌素试验旧结核菌素试验（OT）：现已不用;结核菌纯化蛋白衍生物（PPD）试验：5IU皮内注射：72小时判定结果.皮肤硬结直径；不是红斑！(-):5mm；免疫低下(+):5-9mm弱阳性;既往感染，正常人群(++):10-19mm:阳性;既往感染，正常人群(＋＋＋):20mm；水泡坏死：强阳性.近期感染PPD(+++)辅助检查㈣——支气管镜尤其对支气管内膜结核！活检：特征性病理改变!刷检：查结核菌支气管内膜结核血沉：可快；可以不快；不能作为诊断条件！可以判断活动与否。辅助检查鉴别诊断肺结核亚急性，周低热WBC（-）上肺片状阴影伴空洞PPD（+++）痰有结核菌病理改变抗菌药物无效，但肺炎急；天高热WBC↑N%↑下肺片状阴影PPD（+～++）痰培养细菌生长病理改变抗菌药物有效鉴别诊断肺结核亚急性低热WBC（-）上肺片状阴影伴空洞PPD（+++）痰有结核菌病理改变抗菌药物无效，但抗结核肺癌慢性起病咳痰，不发热WBC（-）软组织影PPD（+～++）支气管镜病理改变抗菌药物无效鉴别诊断肺结核亚急性低热，痰少，咯血WBC（-）上肺片状阴影伴空洞PPD（+++）痰有结核菌病理改变抗菌药物无效，但抗结核有效肺脓肿急高热，大量脓痰WBC↑N%↑下肺片阴影伴空洞，液平PPD（+～++）痰培养病理改变抗菌药物有效结核性胸膜炎1.以胸腔积液为典型；2.好发于青年人，占胸腔积液的70％左右；3.具有结核的典型表现，低热;年轻人+发热+胸腔积液—结核不发热+胸腔积液—肿瘤抗结核药物一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。二线药物：对氨基水杨酸（PAS）、丁胺卡那霉素、氟喹诺酮类、卷曲霉素、丙硫异烟胺（1321TH）。在研药物在研药物R207910Scienceonline(2004年12月9日)：介绍了一种双芳基喹啉类新药（diarylquinoline,R207910）治疗结核病的良好前景。R207910通过作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶，在体外对敏感和耐药结核杆菌均有显著的抑制作用（MIC0.06µg/ml）；在小鼠体内，R207910的杀菌活性至少高于异烟肼和利福平一个对数级。在研药物R207910用R207910替代WHO的抗结核一线药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺），某些组合治疗方案能在两个月内实现完全的痰菌培养阴转。单剂量R207910的抑菌效果可以维持一个星期，与小鼠有效剂量相对应的血药浓度能够被健康志愿者很好地耐受。在研药物R207910人体研究：口服易吸收；T1/224小时；毒性少；Ⅱ期临床：活性仅次于INH、RFP；抗结核药物新药：吩嗪药：氯苯吩嗪结核放线菌－N氨苄青霉素（阿莫西林、替卡西林）＋棒酸：对于细胞外结核菌有效；抗结核药物新大环内酯类：克林霉素、阿奇霉素、罗红霉素；硝基咪唑类：PA-824，对静止期结核杆菌有杀灭作用。（一）异烟肼（INH,H）最低抑菌浓度MIC0.02～0.05mg/L。1912年发现，1952年证实有抗结核作用，最适剂量0.3g/d,结核性脑膜炎达0.6～0.9g/d,对细胞内外结核菌均有杀灭作用，为“全杀菌剂”。约50％在肝内乙酰化，黄种人80％为快速乙酰化。T1/2为0.5～1.5小时，慢速乙酰化T1/2为2～3小时。（一）异烟肼（INH,H）不良反应：末梢神经炎，表现为下肢冷、蚁行感，大剂量时出现，用VitB6,但应分开服用。易发生在慢性乙酰化者。肝损害：快速乙酰化者更易发生。中枢神经系统：抑制单胺氧化酶，使组胺蓄积。表现为兴奋、癫痫发作。所有精神分裂症、癫痫者慎用。少食鱼类。（一）异烟肼（INH,H）异烟腙：作用较弱，中枢不良反应少。应用于精神分裂症、癫痫者。现临床应用甚少！（二）氨基糖甙类1、链霉素（SM,S）：第一种抗结核药，MIC0.5～1.0mg/L，用量0.75～1.0g/d，对细胞外结核菌有杀灭作用，为“半杀菌药”。只在碱性环境中作用(空洞)；但脓肿则不宜应用。2、卡那霉素（KM,K）：作用仅为链霉素的一半，MIC2.5～10mg/L，不良反应多，肾耳毒性大，已少用。（二）氨基糖甙类3、丁胺卡那霉素（AMK）：对耐链霉素结核有效，MIC4～8mg/L，对非结核分支杆菌较好。4、卷曲霉素（CPM）：作用仅为链霉素的一半，MIC1～8mg/L。耐药少是其优势。单向交叉耐药性：SM-KM-AKM-CPM不良反应：肾毒性；耳毒性，儿童慎用；过敏反应。须肌肉注射，不宜坚持！（三）利福霉素类1、利福平（RFP,R）：MIC0.02～0.5mg/L,对细胞内外结核菌均有杀灭作用，称“全杀菌剂”。最适剂量：8～10mg/kg,体重50kg,用量0.45g，qd;体重50kg,用量0.6g，qd,血药峰浓度12mg/L，T1/2为2～5小时。须空腹应用。单独应用最易产生耐药性。（三）利福霉素类2、利福定（RFD）:体外试验作用较利福平强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。（三）长效利福霉素类3、利福喷丁（RFT）：作用较利福平强2～10倍，对非结核分支杆菌作用最强。半衰期长，达8～12小时，1～2次/周，600mg。4、利福布丁（RBT）：作用不如利福平及利福喷丁，半衰期16小时，1～2次/周。口服吸收差，生物利用度12～20％。（三）利福霉素类5、偶氮甲基利福霉素（F22）：对结核菌作用与利福平相近；对非结核分支杆菌作用较利福平强，半衰期长，20～40小时，1次/周。6、偶氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）：作用比F22口服吸收更好。7、苯并恶嗪利福霉素：作用较利福平强。8、利福霉素SV供注射用，10～20mg/kg/d。新利福霉素类衍生物该类药物具有以下特点：①血浆半衰期长；②对耐RFP的结核分枝杆菌具有一定的抗菌作用；③对NTM也有良好的抗菌活性；④对繁殖期和半休眠期结核分枝杆菌均有抗菌作用（三）利福霉素类注意事项：1、交叉耐药性。2、共同的毒性：胃肠反应、肝毒性、流感综合症。3、类赫氏反应：发热,病灶扩大,发生率10％，早期1～3m。4、肝损害过敏性：用药早期，SGPT明显升高；中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）MIC12.5mg/L,只在酸性环境中有效；对细胞内结核菌有杀灭作用，为“半杀菌剂”，杀菌指数0.5。剂量：20～30mg/kg/d,成人1.5～2.0g/d,间歇用药2.0～3.0g/d，须分次服用或顿服。（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）不良反应：1、肝脏损害：当2g/d时出现，比较易发生。2、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使血尿酸升高，并用利福平减轻，少食水产品。3、胃肠反应：分次应用！4、过敏反应：皮肤应避日光。（五）乙胺丁醇（EMB,E）抑菌剂，剂量15～25mg/kg/d,成人0.75～1.0g/d。主要不良反应：球后视神经炎，与每日剂量有关，包括视力下降、视野缩小。（六）对氨水杨酸（PAS,P）抑菌剂，杀菌指数0,剂量8～12g/d,口服或静脉点滴，分两次服用；须与利福平分服，间隔6～8小时。不良反应：多见，如胃肠道反应、肝功能损害、过敏。（七）氨硫脲（TB1,T）抑菌剂，无延缓生长作用，不能间歇用药。剂量100～150mg/d,分2～3次服，不能用于短化方案。不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制，与乙硫异烟胺(1314TH)有单向耐药性。（八）乙硫异烟胺（1314TH）、丙硫异烟胺（1321TH）均为抑菌剂，MIC0.6～2.5mg/L，剂量10～15mg/kg/d，一般成人0.75g/d,分2～3次服用。主要用于复治病人。不良反应：多见，胃肠道反应50～70％、肝损害20～30％、神经系统损害。氟喹诺酮类药物优点：胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮类药物氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。（九）氟喹诺酮类药物二级抗结核药物！1、氧氟沙星：MIC1mg/L0.3～0.6g/d。2、环丙沙星：MIC1mg/L1.5g/d，口服吸收差。有报道与利福平合用有拮抗作用，但在以后的研究中未发现拮抗，现认为：所有氟喹诺酮类药物与利福