缺血性脑血管病介入治疗抗血小板策略中国专家共识

缺血性脑血管病介入治疗抗血小板策略中国专家共识缺血性脑血管病致残、病死及卒中复发率高，给家庭及社会造成极大的经济负担。越来越多的临床研究显示，血管内介入治疗能显著地降低缺血性脑血管病的致残、病死及卒中复发率。因此，作为缺血性脑血管病一种重要的治疗手段，血管内治疗备受瞩目。抗血小板药物治疗是保证缺血性脑血管病血管内介入治疗安全性和有效性的基石，但目前治疗上由于患者个体化差异大，治疗效果影响因素多，尚无统一用药方案。国家食品药品监督管理总局批准的抗血小板药物有：阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、西洛他唑、双嘧达莫、依替巴肽和替罗非班。这些药物阻断血小板激活的作用途径不同：阿司匹林抑制环加氧酶；氯吡格雷、噻氯匹定和替格瑞洛抑制二磷酸腺苷受体P2Y12；双嘧达莫和西洛他唑抑制磷酸二酯酶；依替巴肽和替罗非班抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体。鉴于国内众多临床中心已广泛开展针对颅外弓上动脉粥样硬化性狭窄、症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄及缺血性卒中的急性期血管内介入治疗工作，有必要在总结相关研究的基础上对缺血性脑血管病血管内介入治疗抗血小板用药方案达成共识。为此中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组牵头组织国内神经内科、神经外科和神经介入科专家，在总结近年来发表的相关重要临床研究结果的基础上，结合我国临床现状和从业专家的临床经验，初步形成了《缺血性脑血管病介入治疗抗血小板策略中国专家共识》，该共识的形成是对当前我国在缺血性脑血管病血管内介入治疗领域的一个有益总结，促进我国临床医生将已经明确的治疗经验和策略积极转化为临床实践，为后续开展高质量临床研究获取循证医学证据夯实基础。一、颅外弓上动脉粥样硬化性狭窄血管内介入治疗抗血小板治疗颅外弓上动脉粥样硬化性狭窄是指累及颅外颈、椎、锁骨下及头臂动脉的狭窄性疾患，血管内介入治疗是其干预手段之一。对于颅外颈动脉狭窄，血管内治疗（脑保护装置+支架置入术）的疗效因与“金标准”的内膜剥脱术相似而被广泛应用，其抗血小板方案亦有较多临床证据支持。但对于椎、锁骨下及头臂动脉的狭窄性疾患，血管内介入治疗及抗血小板方案的相关循证医学证据尚少。（一）颅外颈动脉血管内介入治疗抗血小板治疗SAPPHIRE试验是颈动脉狭窄高危患者行内膜剥脱术和脑保护装置+颈动脉支架置入术的疗效对比研究。入组50%症状性狭窄或者80%无症状狭窄患者，且合并至少1项高危因素。截至试验终止时人组334例患者。1年研究终点（30d内心肌梗死、卒中和死亡及术后30d至1年的脑血管性死亡和靶血管区域卒中）在支架组是12.2%，内膜剥脱术组20.1%。3年卒中发生率支架组7.1%，内膜剥脱术组6.7%；靶血管再干预率分别是3%和7.1%。该研究显示颈动脉支架置入术的疗效不差于内膜剥脱术。其支架组的抗血小板干预方案：阿司匹林81mg或者325mg1次/d，至少术前72h起服用，术后长期服用；氯吡格雷75mg1次/d，术前24h至术后2-4周。CAVATAS试验是颈动脉狭窄患者行内膜剥脱术和血管内介入治疗（包括支架置人术或单纯球囊扩张）的疗效对比研究。一共人组504例患者，两组30d内卒中和死亡复合发生率均为10%。除再狭窄率外，血管内介入治疗组在1年的颅神经损伤、严重血肿、心肌梗死和肺栓塞的发生率低于内膜剥脱术组。再狭窄率高与血管内介入治疗组大量的球囊扩张病例有关（74%）。两组3年的卒中与病死率相近（14.2%）。CAVATAS试验血管内介入治疗组抗血小板方案：阿司匹林最小剂量150mg1次/d，术前24h开始服用，延续整个随访期。如不能使用阿司匹林可选择其他抗血小板药物。SPACE试验是颈动脉狭窄患者行内膜剥脱术和支架置入术的疗效对比研究。入组患者为超声证实的70%症状性（180d内短暂性脑缺血发作和卒中）颈动脉狭窄患者，mRS4分，其中内膜剥脱术组595例，支架组605例。两组30d内死亡与同侧卒中发生率分别为6.34%和6.84%，差异无统计学意义。术后2年，支架组再狭窄率高于内膜剥脱术组。SPACE试验支架组抗血小板方案：阿司匹林100mg1次/d+氯吡格雷75mg1次/d，术前3d开始服用，双抗延续至术后30d，其后单用阿司匹林或选择其他抗血小板药物。EVA-3S试验是颈动脉狭窄患者行内膜剥脱术和支架置人术的疗效对比研究。入组患者为超声和造影证实的60%症状性（120d内短暂性脑缺血发作和卒中）颈动脉狭窄患者。该试验截止时人组520例患者，30d内任何卒中和死亡发生率内膜剥脱术组3.9%，支架组9.6%。术后5年，任何卒中和死亡发生率内膜剥脱术组6.3%，支架组11.0%术后10年，任何卒中和死亡发生率内膜剥脱术组7.6%，支架组11.5%。EVA-3S支架组抗血小板方案：阿司匹林100~300mg1次/d+氯吡格雷75mg1次/d或者噻氯匹定500mg1次/d，术前3d开始服用，双抗延续至术后30d。30d后单用阿司匹林或选择其他抗血小板药物。ICSS试验是50%颈动脉狭窄患者行内膜剥脱术和支架置人术的疗效对比研究。共入组1713例患者，支架组120d卒中、病死和心肌梗死复合发生率8.5%，内膜剥脱术组5.2%。支架组抗血小板方案：术前至术后双抗阿司匹林+氯吡格雷至少4周。CREST试验是症状性或者无症状性颈动脉狭窄患者行内膜剥脱术和支架置人术的疗效对比研究。入组2502例患者，平均随访2.5年，卒中、病死及心肌梗死复合发生率支架组7.2%，内膜剥脱术组6.8%，二者差异无统汁学意义。支架组抗血小板方案：如48h后行支架术，则术前阿司匹林325mg2次/d+氯吡格雷75mg2次/d；如48h内行支架术，则术前4h予以阿司匹林650mg+氯吡格雷450mg负荷量顿服。术后予以阿司匹林325mg（如不能耐受可减至81mg）1次/d+氯吡格雷75mg1次/d或者噻氯匹定250mg2次/d至少延续4周。基于上述研究，2011年美国心脏协会颅外颈及椎动脉疾病患者处理指南有如下建议：颈动脉支架术前及至少术后30d内予以阿司匹林81~325mg1次/d+氯吡格雷75mg1次/d。对于氯吡格雷不耐受者，可换用噻氯匹定250mg2次/d。（二）颅外椎动脉及其他弓上病变血管内介入治疗抗血小板药物目前尚缺乏血管内介入治疗是否为颅外椎动脉粥样硬化性狭窄最佳干预手段的循证医学研究，亦缺乏相关抗血小板方案共识。有综述总结了300例颅外椎动脉狭窄患者行血管内介入治疗，围手术期病死率0.3%，神经功能缺损事件发生率5.5%，在平均随访14.2个月中，0.7%患者出现后循环卒中。其抗血小板用药方案：术前3d至术后6周予以阿司匹林100mg1次/d+氯吡格雷75mg1次/d，其后继续单用阿司匹林。关于锁骨下动脉及头臂干动脉粥样硬化性狭窄最佳干预手段的研究不多，尚缺乏血管内介入治疗及相关的抗血小板治疗方案共识。有研究报道121例患者行血管内介入治疗，51例患者行颈动脉．锁骨下动脉旁路搭桥术，其技术成功率分别是98%和100%；围手术期并发症发生率分别是15.1%和5.9%；血管内介入治疗1年和5年再通率分别是93%和70%；旁路搭桥术1年和5年再通率分别是100%和96%。支架置入术较单纯球囊扩张有更好的技术成功率和远期疗效。其血管内介入治疗组抗血小板方案：术后当日阿司匹林325mg1次+氯毗格雷300mg1次，其后阿司匹林325mg1次/d+氯吡格雷75mg1次/d连续6~8周，后继续单用阿司匹林。（三）颅外弓上动脉粥样硬化性狭窄血管内介入治疗抗血小板用药推荐意见1．术前用药方案：阿司匹林100~300mg1次/d，联合氯吡格雷75mg1次/d，术前服用3~5d；如急诊或术前服用时间不够，可酌情在术前6~24h内顿服阿司匹林300mg和氯吡格雷300mg。2．术后用药方案：阿司匹林100mg1次/d或者300mg1次/d，联合氯吡格雷75mg1次/d，服用至少30d。30d后阿司匹林100mg1次/d或者氯吡格雷75mg1次/d继续服用1年后根据全身状况而决定是否继续服用。二、颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内介入治疗抗血小板用药方案颅内动脉粥样硬化性狭窄是缺血性卒中的重要原因，其卒中复发率远高于其他原因所致的缺血性卒中。在高加索裔缺血性卒中患者中，8%~10%是由于颅内动脉粥样硬化性狭窄所致，在非洲裔人群中，这一比例为15%-29%。我国缺血性脑血管病的颅内动脉粥样硬化性狭窄的检出率高达30%-50%。鉴于此，颅内动脉粥样硬化性狭窄已被公认为全球最重要的卒中负担。WASID试验显示狭窄程度70%-99%的症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者系卒中复发高危人群，其1年狭窄区域卒中发生率为18%，远高于50%-69%症状性狭窄人群中的类似指标。如何降低这一高危人群的卒中复发是当前相关领域研究热点。众多临床研究表明血管内介入治疗（包括：单纯球囊成形术、Wingspan或其他支架置入术）能降低症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄卒中复发，但未获足够的循证医学证据支持。最新美国心脏协会／美国卒中协会的卒中或者短暂性脑缺血发作患者预防卒中复发指南建议：70%-99%颅内动脉粥样硬化性狭窄所致卒中或者短暂性脑缺血发作患者的血管内介入治疗疗效未知，尚需进一步研究。（一）颅内动脉粥样硬化性狭窄所致卒中或短暂性脑缺血发作抗血小板用药CLAIR试验入组新近（末次发病至人组时间7d）症状性颅内动脉狭窄患者70例，随机接受氯吡格雷联合阿司匹林（氯吡格雷300mg1次／首日，后续75mg1次/d+阿司匹林75~160mg1次/d）或阿司匹林（75~160mg1次/d）治疗1周。治疗后第1、2、7天行颅多普勒超声检查，前者在第2与第7天被监测到的微栓子信号明显少于后者。一项包含5个临床试验的荟萃研究显示，1774例颅内大动脉狭窄所致缺血性卒中患者，采用阿司匹林联合双嘧达莫较单独使用阿司匹林，复合终点事件（包括血管性死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）发生率有显著降低。ESPRIT试验，平均随访3.5年。其亚组分析显示2739例大动脉源性缺血性卒中或者短暂性脑缺血发作患者，随机接受阿司匹林联合双嘧达莫（阿司匹林25mg2次/d+双嘧达莫200mg2次/d，或者阿司匹林30~325mg1次／d+双嘧达莫200mg2次/d）较单用阿司匹林（30~325mg1次/d），前者显著降低复合终点事件（包括血管性死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死和严重出血）发生率。但该试验双抗方案依从性差，25%停药患者有头痛症状。在ProFESS试验中，5805例颅内大动脉粥样硬化性狭窄患者随机接受阿司匹林联合双嘧达莫（阿司匹林25mg2次/d+双嘧达莫200mg2次/d）或氯吡格雷（75mg1次/d）治疗，平均随访2.5年。两种治疗方案卒中复发率差异无统计学意义(10.6%比9.4%)，前者颅内叶出血发生率明显高于后者。此外该试验中的阿司匹林联合双嘧达莫方案也因头痛发生率高而致患者依从性差。TOSS-2试验中，457例症状性大脑中动脉或者基底动脉狭窄患者接受西洛他唑联合阿司匹林（西洛他唑100mg2次/d+阿司匹林75~150mg1次/d）或者氯吡格雷联合阿司匹林（氯吡格雷75mg1次/d+阿司匹林75~150mg1次/d）治疗7个月，两组间在心血管事件（6.4%比4.4%)、脑缺血事件（18.7%比12.0%）和严重出血并发症（0.9%比2.6%）上均差异均无统计学意义。CHANCE试验是来自中国人群的研究，针对急性轻型卒中或高危短暂性脑缺血发作患者早期给予双联抗血小板药物治疗，24h内氯吡格雷首剂300mg，之后75mg/d，联合阿司司林75-300mg，共治疗21d与对照组单独阿司匹林治疗相比较，随访3个月发现联合治疗组降低卒中事件32%，出血并发症两组间无明显差异。鉴于阿司匹林联合氯吡格雷长期联用存在较高的出血风险，2014年美国心脏协会／卒中协会的卒中及短暂性脑缺血发作患者二级预防指南建议，二者联合用药持续时间以90d为宜。（二）颅内动脉狭窄血管内介入治疗相关抗血小板用药SAMMPRIS试验是第一个比较症