耐药性肺结核预防与治疗

耐药性肺结核预防与治疗广泛耐药性肺结核主要影响从事经济活动的年轻人，具有较高的死亡率，其出现引发了全球的健康危机。在一些国家，如南非，耐药性肺结核占肺结核病例的3%，却消耗了全国肺结核总预算的1/3以上，该不可持续状况给国家肺结核规划的稳定性带来威胁。然而，谈耐多药结核病色变，特别是完全耐药肺结核和极度耐药肺结核，这两种肺结核耐所有或几乎所有的传统一线和二线抗结核药物。在本综述中，作者讨论了肺结核的流行病学，发病机制，诊断，治疗，对医务工作者的影响，广泛耐药肺结核和其他耐药结核菌在道德和医学法学方面的问题。最后，讨论了功能无法治愈的肺结核的新问题，以及这些问题给公共卫生和临床实践带来问题和挑战。高度耐药结核菌的出现和增长使治疗肺结核的新药物和肺结核快速诊断迅速发展，更加紧迫的是应增加资金，加强对全球肺结核的控制，研究和宣传。综述要点：⑴广泛性耐药和更多的耐药性肺结核对全球健康构成严重威胁，导致高死亡率，特别是治疗十分昂贵。⑵分子流行病学研究数据显示，广泛耐药性肺结核是逐步获得和出现的，随后是传播和疫情扩大。⑶模拟研究表明，耐药肺结核的早期诊断和有效治疗可以大大减少疾病负担。⑷一些新的见解（例如，人体内药代动力学变化，外排泵，肺内药物梯度，适应性突变差异影响适应性和疾病超级传播的概念）挑战目前对耐药性肺结核发病机制的理解。⑸一些新技术（如GeneXpertMTB/RIF检测）能够快速诊断耐药性肺结核。⑹因为缺乏有效的药物，广泛耐药性肺结核患者的治疗效果（尤其是在流行环境中）较差。⑺缺乏有效的药物和资源稀缺意味着无法治愈的肺结核患者进入社会，成为肺结核传播的高危因素。⑻最近，几个新的有效抗结核药物（如delamanid，bedaquiline和利奈唑胺）已供临床使用，但耐药肺结核联合用药方案急需在中等载量和高载量条件下的前瞻性临床研究中验证。一、概述虽然全球一些地区肺结核的发病率正在下降（如美洲，欧洲，西太平洋地区和东南亚），其他地区（如非洲）肺结核则是失控的，造成每年约150万人死亡。过去十年中，全球许多地区耐多药肺结核的发病率（至少对异烟肼和利福平耐药）迅速增长。最近，这种担忧已经被广泛耐药肺结核的威胁所超越（耐异烟肼，利福平，氟喹诺酮类，一种二线注射类药物；图1）。在该新的威胁中，适当的诊断，预防和治疗非常关键，有以下几个原因。耐多药结核病及其进展形式较药物敏感性肺结核预后差；耐药性肺结核经常影响从事经济活动的年轻人，虽然耐多药和广泛耐药肺结核占资源贫乏地区肺结核总负担的极小部分，但这些结核菌消耗了结核病规划的不相称比例资源。例如，在南非，耐多药和广泛耐药肺结核占肺结核总感染例数不到3%，但消耗国家肺结核规划总预算的35%，该花费相当大的比例用于广泛耐药性肺结核。在本综述中，作者讨论广泛耐药性肺结核和超广泛耐药性肺结核的几个重要方面。图1.广泛耐药性肺结核的全球分布（根据基因型和国家）二、定义和术语1.耐药性肺结核包括耐多药，广泛耐药，极度耐药和完全耐药性肺结核。⑴.耐多药结核病：至少对异烟肼和利福平的两个最有效的第一线抗结核药物耐药；治疗更昂贵且有毒副作用，在有效治疗方案中的治愈率（40%-80%）较药物敏感菌株差（90%治愈率）。⑵.广泛耐药结核病：耐多药结核病加上耐任何氟喹诺酮类药物和任何二线注射药物（即，卡那霉素，丁胺卡那霉素，或卷曲霉素）；广泛耐药结核病的治愈率和存活率较耐多药结核病差。⑶.超广泛耐药结核病：初步研究数据表明，治愈率和存活率可能较耐所有二线注射药物的结核病差，WHO推荐的所有第4组药物，乙胺丁醇和吡嗪酰胺，除了广泛耐药结核病，都需要前瞻性研究来确认；两个概念（极端耐药结核病和完全耐药结核病），未获得WHO认可，已经被提出用来描述最严重耐药形式的结核病。⑷.极端耐药结核病：已报道两例耐药菌株结核病患者对所有已知的一线和二线药物耐药，包括所有第3组药物（氟喹诺酮类），以及第5组疗效不确定的药物（利福布汀，氯法齐明，氨苯砜，克拉霉素，和氨硫脲；利奈唑胺在检测那时尚无）；两名患者经过长期疾病后死亡。⑸.完全耐药性结核病：伊朗报道称，15株结核菌对所有检测的一线或二线药物耐药，而在印度，有4例病例对所有检测的一线和第二线药物耐药（环丝氨酸未检测），在南非，耐药由高可信度的基因型突变定义（对氨基苯甲酸除外）；所有研究中，治疗结果较差，死亡率高。极端耐药肺结核第一次在两位意大利女性中报道，两例女性患者在送往医院422天和625天后死亡，分别接受了94个月和60个月的治疗。完全耐药性肺结核已在伊朗，印度和南非有过报道。超广泛耐药性肺结核目前尚未被WHO所定义，且每种形式的严重程度尚不清楚。耐多药和广泛耐药性肺结核是由国际共识所定义。事实上，在欧洲耐多药和广泛耐药性肺结核的队列研究中，可接受的广泛耐药性肺结核的定义为：同时有临床应用价值（广泛耐药性肺结核的结局比耐多药肺结核差）和应用价值（强调次优依从性驱使获得二线药物的耐药）。2.WHO分类的肺结核一线和二线治疗药物第1组—一线口服药物：异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、利福布汀第2组—二线注射药物：卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素第3组—氟喹诺酮类药物：左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星第4组—口服抑菌二线药物：对氨基水杨酸、环丝氨酸、特立齐酮、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺第5组—对耐药结核病疗效和作用不清楚的药物：氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林克拉维酸钾、氨硫脲、克拉霉素、亚胺培南一西司他丁、美罗培南克拉维、高剂量异烟肼、Bedaquiline、Delaminid与此相反，国际协会仍然需要商定超广泛耐药性肺结核的定义，包括应该由哪些药物组成来定义该耐药结核菌，是否包括新的药物（如delamanid，bedaquiline），应该多久对这组药物进行重新评估，包含新的化合物。是否超广泛耐药性肺结核较广泛耐药结核病预后差还不明确。最近公布的数据支持WHO的推荐，不使用完全耐药性肺结核术语，而是定义为新的类别，超广泛耐药性肺结核。在一项研究中，405例广泛耐药性肺结核患者在药物易感性数据的基础上分为4个组，广泛性耐药且耐所有二线药的肺结核患者的治愈率显著低于单独广泛耐药肺结核患者（19%vs43%），而附加耐药患者（≥48%vs35%）治疗失败和死亡的风险更高。这些数据表明，附加耐药超广泛耐药性肺结核患者的的临床预后较单独耐多药和广泛耐药性肺结核更差。另一项南非广泛耐药性肺结核的研究结果表明，结核分枝杆菌分离株耐药的数目，是患者死亡率的独立预测因子。因此，国际上商定的基于临床预后的定义，需要告知公共卫生部门努力监测和预防药物出现进一步的耐药。三、广泛性和完全性耐药结核病的分子流行病学研究结合分枝杆菌基因型分类方法的进展，为观察结核杆菌活动提供了时间和空间。在间隔区寡核苷酸分型，IS6110DNA指纹鉴定和结核分枝杆菌多位点的数目可变串联重复序列分类的基础上，菌株可分类为基因型相同的（聚类）或不同于其他杆菌的基因型。因此，聚类表明近期传播或传染肺结核，不管存在或不存在原发耐药。通过比较，对于药物敏感性肺结核，鉴别为不同的基因型表明隐性感染内源性再激活（即病人过去被感染且随后疾病进展）。耐多药肺结核病例中不同的基因型可能来自于内源性再激活或获得新的耐药，如果患者既往采用过抗结核药物治疗（个体患者在治疗过程中获得继发性耐药）。应用这些方法已经解决了重要的知识缺口，并且对于描述TugellaFerry，KwaZulu-Natal和南非等地广泛耐药性肺结核的传播非常关键。在哪些研究中，尽管获得至少对四种药物耐药，结核杆菌仍保持传播和外源性重新感染既往治疗患者的适应性。2011年，在84个国家报道的广泛耐药性肺结核中（图1），至2012年底，仅14个国家报道结核杆菌的基因分型。南非仍然是唯一已经完成全面的分子流行病学调查的国家，调查结果已被WHO和地方卫生行政部门采用作为耐药肺结核新发和传播政策决策。伊朗和南非已经完成的研究，提供仅有完全耐药性肺结核的分子流行病学可用数据。伊朗的研究结果表明，完全耐药性肺结核所有的菌株基因型是独一无二的；研究者总结认为，这些病例是通过使用二线药物治疗呼吸道疾病而不是肺结核等导致出现的。通过对比，来自南非的研究发现表明，完全耐药菌株基因型大多为群集性（84%）并与广泛基因型耐药菌株聚集。研究者认为，这些患者附加耐药的获得，主要来自于由于少数的有效的药物可用，广泛耐药结核病治疗不彻底。这些结论强调，需要改进广泛使用的快速诊断检测相关的实验室能力，提高患者的管理，并强化耐多药肺结核治疗方案等，来阻止广泛或完全耐药性肺结核的出现和随后的传播。四、临床流行病学及未来发展趋势几项研究的结果表明，既往肺结核的治疗是耐多药肺结核的最主要的危险因素，在既往治疗的患者中，既往治疗失败，既往治疗方案的数目，和既往肺结核的治疗质量等可预测耐药性。其他个人的风险因素各不相同，但通常包括年龄小，男性，禁闭史，既往住院史，酗酒，贫困，HIV感染和吸烟。很少有研究区分原发性和获得性（或继发性）耐药之间的危险因素。因此，是否这些决定因素是代表暴露给耐药肺结核患者，或者是与次优治疗选择耐药有关，目前还不清楚。已应用分子流行病学来识别耐多药作为集群病例的危险因素，研究已表明，原发性耐药可发生在最近进行肺结核治疗的患者中（特别是在入院环境中），提示耐药株的院内再感染。正如预期的那样，几乎所有的研究中既往使用二线药物治疗来评估菌株，可预测广泛耐药性肺结核。在一些地区，既往治疗不符合国家指南，在诊断为肺结核前购买氟喹诺酮类药物，既往的治疗方案缺乏依从性，以及贫困也是广泛耐药性肺结核的独立预测因素。已发展数学模型来探索耐药肺结核的流行行为和干预措施的潜在有效性。大多数模型使用确定性房室模拟来捕捉一小部分既往治疗患者耐药的获得，和耐药肺结核出现后的进一步传播。流行理论认为，单感染宿主感染人群的数量，不仅仅依赖于病原体的传染性，也依赖于传染的持续时间，而这又取决于肺结核诊断和治疗的时机和有效性。虽然耐多药肺结核常常被假定为有进化的适合度代价可能会减少它们的传播，模型表明，这种可能减少被抵消，通过接受一线药物治疗的耐药患者长于传染期预计的持续时间，这些患者对治疗的反应要慢于药物敏感肺结核患者。这些模型显示，早期诊断和有效治疗耐药肺结核，无论是通过改善培养途径和药物敏感试验，或通过快速诊断，可能对减少高患病率地区耐药肺结核负担产生深远的影响。其他将疫情动态模拟与经济分析相联系的模型研究表明，这些措施性价比很高，因为干预不仅提供潜在的拯救生命，而且也预防耐药结核病的进一步传播。根据亚洲，印度，特别是中国耐药肺结核的沉重负担来看。五、肺结核发病机理和耐药突变发展的机制1.选择性耐药突变——传统的观点对耐多药和广泛耐药性肺结核（例如，在印度，中国和南非）出现机制的常规理解，是基于Luria，Delbrück和David的研究。Luria-Delbrück的实验表明，分枝结核杆菌的基因突变导致耐药，引起独立选择的压力。20世纪70年代，David使用Luria和Delbrück的检测显示非常低的平均突变率（2.6×10-8突变/结核分枝杆菌/代，异烟肼，2.3×10-10利福平，1×10-7，乙胺丁醇）。因此，产生肺结核耐药，但从头测序率非常低且可预测，而不是由水平基因转移预测（图2）。鉴于每名患者大量的细菌的载量多达109菌落形成单位和结核杆菌的复制，预先存在的结核分枝杆菌亚群抗一种药物预期可能发生在一些患者中，虽然预先存在的对两个或三个药物耐药的概率（如通过突变率的乘法计算）无穷小。经典的单药耐药性的出现理解，最初的治疗杀死了大部分易感细菌亚群，但允许预先存在的耐药亚群继续进行复制，最终取代药物易感菌群（图2）。这种情况可能发生于支离破碎的治疗中或治疗方案缺乏依从性。对于联合治疗，可能会出现药代动力学不匹配，如在联合治疗中一种药物药代动力学半衰期较短易消失，留下另一具有较长的半衰期药物，实际上还是单药疗法。这种情况会导致连续获得耐药突变，耐多药和广泛耐药性肺结核是由于积累的基因突变