第五章胆碱能系统激动药和阻断药.

第五章作用于胆碱受体的药物Pharmacology药理学Pharmacology药理学[基本要求]掌握：毛果芸香碱、阿托品、新斯的明、加兰他敏、碘解磷定、氯解磷定及维库溴铵的药理作用、临床应用和主要不良反应；有机磷酸酯类急性中毒的机制、急性中毒症状、解救的药物和药物的解毒机理。熟悉：易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性，东莨菪碱、山莨菪碱的药理作用及临床应用。了解：烟碱的作用特点；胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。难点：有机磷酸酯类急性中毒的机制及解救。分类作用于胆碱受体的药物直接作用间接作用内在活性胆碱受体激动药胆碱受体抑制药全胆碱受体激动药M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药传出神经的分类及生物效应自主神经利于机体应激、观察、运动:心脏兴奋、血管收缩、血压上升支气管和胃肠道松驰、瞳孔扩大利于机体休整、积蓄能量:心脏抑制、血管扩张、血压下降支气管和胃肠道收缩、瞳孔缩小胆碱能神经:ACh全部交感神经和副交感神经的节前纤维全部副交感神经的节后纤维运动神经少部分交感神经节后纤维支配肾上腺髓质的交感神经去甲肾上腺素能神经肾上腺素能神经:NA几乎全部交感神经节后纤维传出神经系统M受体、N受体受体、β受体M受体主要分布在支气管平滑肌胃肠壁膀胱逼尿肌胆囊与胆道胃肠道括约肌膀胱括约肌虹膜括约肌眼睫状肌收缩舒张收缩心脏收缩力减弱心率减慢传导减慢收缩拟似药拟胆碱药胆碱受体激动药M、N受体激动药（乙酰胆碱）M受体激动药（毛果芸香碱）N受体激动药（烟碱）抗胆碱酯酶药（新斯的明）肾上腺受体激动药α受体激动药α1、α2受体激动药（去甲肾上腺素）α1受体激动药（苯肾上腺素）α2受体激动药（可乐定）α、β受体激动药（肾上腺素）β受体激动药β1、β2受体激动药（异丙肾上腺素）β1受体激动药（多巴酚丁胺）β2受体激动药（沙丁胺醇）第一节M胆碱受体激动药和拮抗药胆碱受体激动药：又称拟胆碱药物，是一类作用与Ach相似的药物，能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节、神经肌肉接头等部位的胆碱受体，产生拟胆碱的作用。直接激动胆碱受体。9M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药M、N胆碱受体激动药临床药物多，具有较好的临床实用价值毛果芸香碱①对N1、N2受体均有激动作用②无实用价值，仅具有毒理学上的意义主要有尼古丁①作用复杂②作为药理学研究工具乙酰胆碱一激动药：乙酰胆碱ACh分子中的季铵基团和酯基是药物作用的关键结构在组织中易被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定不易透过血脑屏障【理化性质】CH2CH2C-O-CH3N+CH3CH3CH3OCH2CH2C-O-CH3N+CH3CH3CH3OM和N受体激动剂无临床应用价值，药理研究工具药乙酰胆碱（acetylcholine,ACh)补充胆碱酯类【药理作用】M样作用：激动M受体，胆碱能神经全部节后纤维兴奋1.腺体：分泌增加，包括唾液腺、汗腺、支气管粘膜、胃肠道粘膜等2.眼：瞳孔扩约肌和睫状肌收缩，瞳孔变小3.支气管：支气管平滑肌收缩胃肠道：胃肠道平滑肌兴奋，蠕动增强泌尿道：泌尿道平滑肌兴奋，排尿增加4.心血管：☆心率减慢（负性频率作用）☆窦房结和房室结间的传导减慢（负性传导作用）☆心收缩力减弱（负性肌力作用）（整体情况下，上述直接作用可被其反射作用所减弱）☆血管扩张，血压下降N样作用：激动N1胆碱受体－Ⅰ神经节上N1受体兴奋：全部自主神经节兴奋副交感神经兴奋交感神经兴奋Ⅱ兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使释放Adr激动N2胆碱受体－骨骼肌收缩中枢作用：中枢中存在胆碱能神经元拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘氨甲酰胆碱(carbachol，卡巴胆碱)药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。毛果芸香碱pilocarpine匹鲁卡品【来源和历史】从一种南美灌木的叶子中提取的生物碱，当地人早就知道嚼这种叶子可以促进唾液分泌，1874年一位巴西大夫Coutinhou开始对这种叶子进行研究，1875分离得到生物碱。生物碱类药理作用激动M受体产生M样作用，对眼睛和腺体作用强，主要用于眼科眼：1)缩瞳：持续数小时---1天2)降低眼内压：持续4—8小时。1—2％3)调节痉挛：持续2小时括约肌（环状肌）M受体扩大肌（辐射肌）受体虹膜括约肌（环状肌）激动M受体括约肌收缩（环状肌收缩）瞳孔缩小扩大肌（辐射肌）受体兴奋扩大肌收缩（辐射肌收缩）瞳孔散大瞳孔扩约肌（缩瞳肌）收缩眼（1）缩瞳：激动瞳孔扩约肌M受体毛果云香碱缩瞳25（2）降低眼内压房水：睫状体上皮细胞（分泌）→瞳孔→前房→前房角小梁网→房水静脉→睫状前静脉房水功能：营养角膜、晶状体和玻璃体维持一定的眼内压毛果云香碱：兴奋虹膜瞳孔括约肌（环状肌）上的M受体→括约肌收缩→虹膜后根部变薄→前方角间隙变大→房水易回流入静脉→眼内压降低272829腺体：激动腺体M受体使腺体分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺平滑肌：激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛。激动呼吸道M受体使气管收缩，对哮喘病人有危险。4.心血管系统毛果芸香碱静注(0.1mg/kg)时，可引起心率和血压短暂下降，5.中枢神经系统毛果芸香碱小剂量静注，在猫可出现特征性的皮层醒觉或激活效应，这种作用可为阿托品阻断。3233【不良反应】局部用药无明显不良反应剂量过大或口服给药：出现M受体过度兴奋的症状可用阿托品对抗。【注意】滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用毒蕈碱Muscarine毒蕈俗称毒蘑菇我国所见的毒蕈约有80余种，其中含剧毒能致人死亡的有10多种，以毒性很强的红色捕蝇蕈为多见。捕蠅蕈也稱作捕蠅菇，因為它能捕捉並殺死蒼蠅。35毒蕈碱muscarine生物碱毒性大生物效应与副交感神经节后纤维兴奋时产生的效应相似，M样作用与M胆碱受体结合症状：M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。毛果芸香碱对眼的作用有（）、（）和（）。临床上青光眼患者禁用毛果芸香碱毛果芸香碱的调节痉挛作用是其兴奋A.虹膜括约肌上的M体B.虹膜辐射肌上的α1受体C.睫状肌上的α受体D.睫状肌上的M受体E.虹膜括约肌上的N2受体二胆碱受体阻断药拮抗药抗胆碱药胆碱受体阻断药M受体阻断药M受体阻断药（阿托品）M1受体阻断药（哌仑西平）N受体阻断药N1受体阻断药（美加明）N2受体阻断药（筒箭毒碱）胆碱酯酶复活药（碘解磷定）肾上腺受体阻断药α受体阻断药α1,α2受体阻断药（酚妥拉明）α1受体阻断药（哌唑嗪）β受体阻断药β1,β2受体阻断药（无ISA，普萘洛尔；有ISA，吲哚洛尔）β1受体阻断药（无ISA，阿替洛尔；有ISA，醋丁洛尔）α,β受体阻断药（拉贝洛尔）去甲肾上腺素能神经递质耗竭药（利舍平）托品类生物碱茄科植物颠茄、曼陀罗、洋金花和莨菪等植物中提取。阿托品东莨菪碱山莨菪碱阿托品(atropine)从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等中提取的生物碱，为消旋莨菪碱阿托品是M-R的竞争性阻断药（competitiveantagonist)。阿托品可与M-R结合，竞争性地拮抗Ach或胆碱受体激动药对M-R的激动作用。但对M-R亚型的选择性较低。大剂量对α1-R,N2-R也有阻断作用。阿托品，Atropine癫茄，红水茄，刺茄曼陀罗中医古籍记载：“莨菪又名天仙子，性毒，服其子，两眼发红，狂浪放荡。”古时对莨菪的传奇式记载，给这类药蒙上了一层神秘面纱。据考证，曼陀罗乃华佗麻沸散组成的主药蒙汗药的主要成分是中药曼陀罗花。因为服用之后，有妨碍人体出汗的作用，所以就被形象地称之为“蒙汗药”。“蒙汗药”、“麻沸散”的主要成分正是曼陀罗花，它含有莨菪碱、东莨菪碱和微量的阿托品。江苏徐州医学院曾经以曼陀罗花为主药，配成麻醉汤剂，用于临床，效果很好。M胆碱受体阻断药阿托品（atropine）口服吸收迅速。可通过胎盘屏障。ScopoloamineAtropineAcetylcholine阿托品（atropine）作用广泛，不同器官对阿托品的敏感性不同。对眼作用较持久对腺体最敏感（唾液腺、支气管腺体、汗腺）对脏器平滑肌和心脏敏感性中等1)心脏：A心率低剂量(0.5mg)时可阻断副交感神经节后纤维M1受体，抑制负反馈，使ACh释放增加，心率轻度、短暂减慢；中高剂量(1～2mg)阻断窦房结M2受体，使心率加快，其程度与迷走神经的张力有关B传导速度治疗迷走神经过度兴奋所致的心动过缓和房室传导阻滞2)血管与血压小剂量（治疗量）基本上无影响，因大多数阻力血管无胆碱能神经支配大剂量使血管扩张、血压下降（与M受体阻断无关），改善微循环。治疗感染性休克：解除微血管痉挛，增加组织有效灌注，改善微循环3)平滑肌：松弛内脏平滑肌，尤对痉挛状态的平滑肌缓解胃肠绞痛松驰膀胱平滑肌胆绞痛需配用度冷丁胃肠道平滑肌膀胱逼尿肌输尿管、胆管、支气管、子宫平滑肌4)眼睛：正好与毛果芸香碱相反扩瞳：阻断瞳孔括约肌上的M受体，用于检查眼底、虹膜炎；眼内压升高：系不良反应；禁用于青光眼患者调节麻痹：阻断睫状肌环状肌上的M受体，睫状肌松弛，退向边缘，悬韧带拉紧，晶状体扁平，视远物清楚。扩瞳5)腺体：小剂量即可使唾液腺、汗腺分泌减少，引起口干和皮肤干燥。（夏天易中暑）用于盗汗、流涎和麻醉前给药泪腺、呼吸道分泌减少对胃酸分泌影响小治疗剂量：对CNS作用不明显。较大剂量（1-2mg）：兴奋延脑呼吸中枢。大剂量（2-5mg）：兴奋大脑，烦躁不安、多言、谵妄中毒剂量（10mg以上）：幻觉、定向障碍、惊厥严重中毒：兴奋转为抑制，出现昏迷。6)中枢神经系统：以兴奋性增高为主的高级神经中枢急性活动失调状态，意识清晰度降低的同时，定向力、自身认识障碍，产生幻觉、错觉。临床应用1)解除平滑肌痉挛:各种内脏绞痛迅速缓解胃肠道绞痛；胆绞痛及肾绞痛常与镇痛药合用尿频、尿急等泌尿道刺激症状,儿童遗尿症4、缓慢型心律失常用于迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。5、休克：感染中毒性休克解除血管痉挛、改善微循环障碍、保护细胞。对休克早期疗效好。对伴有心动过速或高热患者，不宜应用。病原微生物及其代谢产物引起的以微循环障碍为特征的急性循环功能不全。措施：足量、反复应用，解除M样中毒症状阿托品化：瞳孔散大颜面潮红、腺体分泌减少、轻度躁动不安给与胆碱酯酶复活剂后，要减少调整阿托品剂量，防止阿托品中毒。阿托品胆碱酯酶复活剂超常耐受活性极低6、解救有机磷酯类中毒1作用广泛，某一药效为治疗作用时，其它作用为副作用不良反应抑制腺体分泌手术时阿托品松弛平滑肌，腹气胀,尿潴留治疗作用副作用阿托品抑制腺体分泌口干心率加快全身麻醉副作用松弛平滑肌，解痉治疗作用解痉东莨菪碱（scopolamine）基本作用与阿托品相似中枢作用更强，镇静、催眠。大剂量兴奋作用。有中枢抗胆碱作用，用于帕金森病等外周作用与阿托品相似（1）抑制腺体分泌强于阿托品，比阿托品更适于麻醉前给药（2）平滑肌解痉和心血管作用较阿托品弱。用于防治晕动病，震颤麻痹以及妊娠和放射病呕吐。山莨菪碱（Anisodamine）654-2不能通过血脑屏障，中枢兴奋作用轻微。平滑肌解痉及心血管抑制与阿托品相似。对眼和腺体的作用为阿托品1/20～1/10。解除血管痉挛、降低血粘度、抑制血小板聚集、改善微循环。于治疗各种感染中毒性休克、内脏平滑肌绞痛、急性胰腺炎。二阿托品的合成代用品阿托品的缺点选择性差，作用范围广副作用多。合成扩瞳药后马托品起效较快，扩瞳与调节麻痹作用持续时间比阿托品明显缩短托吡卡胺起效快，扩瞳与调节麻痹作用持