第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析wydps

本章内容第一节结构与性质第二节鉴别试验第三节特殊杂质的检查第四节含量测定第五节体内药物分析（自学）中间连接功能基亲水性胺基酯键——对氨基苯甲酸酯类它是一类能在用药部位局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物。局麻药物局麻药物的化学结构亲脂性芳香环概述酰胺键——酰苯胺类第一节结构与性质一、对氨基苯甲酸酯类药物的结构与典型药物芳胺类药物分为两类芳伯氨基被酰化芳伯氨基未被取代1、基本结构与典型药物COOR2NR1H对氨基苯甲酸酯母体2.典型药物H2NCOOC2H5苯佐卡因(benzocaine)H2NCOOC2H4N(C2H5)2HCl盐酸普鲁卡因(procainehydrochloride)H2NCOOC2H4N(C2H5)2HClCl盐酸氯普鲁卡因(chloroprocainehydrochloride)苯环没有羟基取代，中枢作用加强α位有烃基，α-C为手性CH3C(H2C)3HNCOOC2H4N(C2H5)2HCl盐酸丁卡因(tetracainehydrochloride).H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2HCl盐酸普鲁卡因胺(ProcainamideHydrochloride)盐酸普鲁卡因胺与盐酸普鲁卡因的化学结构仅存在羧酸酯与酰胺的差异,化学性质与本类药物很相似,因此一并讨论酰胺类二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物（一）本类药物均系苯胺的酰基衍生物，其结构共性是具有芳酰氨基，结构通式为：NHCR2OR1R3R4NHR1NHCO酰化NHCONC4H9CH3CH3HCl盐酸布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因CH3CH3NHCONC3H7.HCl盐酸罗哌卡因.HClNHONH2盐酸妥卡尼HONHCOCH3对乙酰氨基酚（扑热息痛）SOONHCOCH3CH3CONH醋氨苯砜三、理化性质1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。2.水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均为对氨基苯甲酸。3.弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具有弱碱性。4.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。5.吸收光谱特性：对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物分子结构中均含有苯环及相应的取代基与脂肪胺侧链，具有特征的紫外吸收光谱和红外光谱行为。6.其它特性：因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水，难溶于有机溶剂。第二节鉴别试验(identification)一、重氮-偶合反应分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐OH--萘酚橙黄~猩红色生成偶氮染料直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠等间接反应：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯但盐酸利多卡因、盐酸布比卡因由于它们的空间位阻效应，很难发生重氮化-偶合反应。1.苯佐卡因和盐酸普鲁卡因ChP（2010）[鉴别]（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHClNHC4H9COOCH2CH2(C2H5)2+HNO2C4H9N-NOCOOCH2CH2(C2H5)2+H2O乳白色1.与铜和钴离子反应：（芳酰氨的特征）利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物，该有色物质溶入氯仿显黄色；与氯化钴生成亮绿色细小钴盐沉淀。二、与金属离子反应CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)22+Cu2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCu蓝紫色+Co2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCo亮绿色2.羟肟酸铁盐反应基于普鲁卡因胺分子中的芳酰胺结构。NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23FeH2O2FeCl3紫红，暗棕色，棕黑色芳酰胺羟肟酸3.与汞离子反应盐酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黄色对氨基苯甲酸酯＋H2NO3+Hg(NO3)2红色或橙黄色三、水解反应1.盐酸普鲁卡因的鉴别盐酸普鲁卡因+NaOH普鲁卡因油状物对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）对氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNaOHNaOH+HOCH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNH2COOHNH2COOHHClHClHCl.2.苯佐卡因的鉴别苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2+NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）四、制备衍生物测定熔点1.三硝基苯酚衍生物的制备：盐酸利多卡因和盐酸布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3H3CNO2NO2O2NOH.熔点为228℃～232℃CH3NHCOCH3NC4H9NO2NO2O2NOH.熔点为194℃黄色沉淀黄色沉淀2.硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNHC4H9COOCH2CH2N(C2H5)2HSCN.NH4SCNNHC4H9熔点为131℃强酸制弱酸五、与亚硝基铁氰化钠反应(Rimini试验)重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基HOHCOHHCCH3NH2重酒石酸间羟胺水溶解亚硝基铁氰化钠试液丙酮(无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量△红紫色OHNa2[Fe(CN)5NO]+H2NNa2[Fe(CN)5H2NOH]+H2OOH-Rimini反应例子六、UV1.在λmax处测定供试液的吸光度。例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L%盐酸中于λmax=263nm和λmax=271nm测定最大吸收，其吸光度分别为0.53～0.58与0.43～0.482.在规定的浓度测定λmax例如：醋氨苯砜5μg/ml;在λmax=256nm;284nm处有最大吸收。盐酸普鲁卡因ChP（2010）盐酸普鲁卡因胺[鉴别]（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。见书P244七、IR第三节特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)一、盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查H2NH2NCOOH-CO2O==O[O]黄色怎样检查？采用HPLC进行检查。杂质来源：水解产生、脱羧、氧化流动相：磷酸二氢钾-甲醇=68:32检测波长：279nm二、盐酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺的检查采用HPLC进行检查。三、盐酸罗哌卡因光学纯度的检查盐酸罗哌卡因有两种对映体，一个是R构型，一个是S构型。其中R-盐酸罗哌卡因对心脏毒性大，要限制其含量，其限量是0.5%。采用CE进行检查。毛细管电泳系统组成单元1.分离通道毛细管；2.分离驱动力高压直流电源；3.毛细管控温装置；4.检测器及工作站。毛细管电泳分离原理对于带同类电荷的分离对象，因其具有不同荷质比而被分离。可以用下图进行说明（电渗流反向的动态图）：MQV/毛细管电泳分离原理在本药品中因为左旋和右旋的迁移时间不一样而被分离采用了手性固定性第四节含量测定(Assay)一、亚硝酸钠滴定法Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法。即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。Ch.P2010中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。NHCOR+H2ONH2+RCOOHH+△NO2+6[H]NH2+2H2O还原•1.原理：•芳伯氨基或水解后生成芳伯氨基的药物，在酸性溶液中与亚硝酸钠定量发生重氮化反应，生成重氨盐。用永停滴定法指示终点。Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O2.测定主要条件：(1)加KBr增加反应速度重氮化的反应历程为：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHCl氯化亚硝酰Ar-NH2Ar-NH-NONO+Cl-慢快Ar-N=N-NO快Ar-N2+Cl-加入KBr后：KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2OKHBr∵KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反应速度溴化亚硝酰若供试溶液中仅有盐酸，则生成NOClHNO2+HClNOCl+H2O氯化亚硝酰KHCl(2)加过量HCl加速反应：①重氮化速度加快；②重氮盐在酸性介质中稳定；③防止生成氨基偶氮化合物。Ar-N2+Cl-+H2N-ArAr-N=N-NH-Ar+HCl一般摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。(3)室温条件下滴定:温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍但太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定3.指示终点的方法(实验装置见书P250)(1)永停滴定法溶液检流计终点前：无过量无电流HNO2终点时：有过量有电流（使指针偏离零HNO2永停在某一位置）(2)外指示剂法用KI-淀粉指示剂指示终点的原理：2NaO2+2KI+4HCl2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2OVV（3）内指示剂法中性红不可逆指示剂（3）内指示剂法中性红不可逆指示剂(4)电位法何所谓永停滴定法永停滴定法又称死停滴定法（dead-stoptitration）(死停终点法)，是把两个相同的铂电极（或者其他金属电极）插入滴定溶液中，在两个电极之间外加一小电压,观察滴定过程中通过两个电极间的电流突变，根据电流的变化情况确定滴定终点。它是氧化还原滴定和电位分析的完美结合。永停滴定法装置简单，准确度高，确定终点方法简便。价钱便宜、量又足，我们一直都用它永停滴定法的特点永停滴定法的原理若溶液中同时存在某氧化还原对的氧化型及其对应的还原型物质，在此溶液中插入铂电极，按照Nernst方程式，铂电极将反映出I2/I-电对的电极电位。022[]ln2[]IRTEEFICompanyLogo铂铂（10~200mV）I2I-铂铂)()2(22)()1(2222正极阳极负极阴极：IeI：IeI等当点iV碘滴定硫代硫酸钠的滴定曲线像I2/I-这样的电对，于双铂电极构成电池，给一很小的外加电压时就能发生电解反应，称为可逆电对。若溶液的电对是S4O62-/S2O32-,同样插入两支铂电极，同样给一很小的外加电压，但并没有电解反应发生，这种电对叫做不可逆电对。只有当两个铂电极之间的外加电压很大时，由于发生其他电极反应才发生电解。电对的分类1.不可逆滴定可逆2.可逆滴定不可逆3.不可逆滴定不可逆CompanyLogo铂铂（10~15mV）铂铂Na2S2O3I2在等当点前溶液中存在I2及I-离子，有电流通过两极，等当点后溶液中只有S4O62-/S2O32-及I-，无电解反应发生，电流降到最低点并停滞不动。滴定过程中的电流变化如图所示。等当点Vi硫代硫酸钠滴定碘的滴定曲线不可逆滴定可逆不可逆滴定可逆220264232222][][ln)(2)()2(22)()1(22IIRTEEOSOSI：IeI：IeI滴定时化学反应正极阳极负极阴极(1)、（2）发生电解，则有