第六章镇痛药

第六章镇痛药第一节镇痛药镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择地消除和缓解疼痛的药物。它与体内脑啡肽神经元释放的内源性物质脑啡肽一样，直接作用于阿片受体，通过激动阿片受体，激活脑内抗痛系统，阻断痛觉传导，提高痛阀，产生中枢性镇痛作用的。故镇痛药作用机理不同于解热镇痛药，能缓解解热镇痛药不能控制的剧烈疼痛，如严重创伤、烧伤、外科手术及恶性肿瘤等引起的各种急性锐痛，以减轻病人痛苦，防止病情恶化，有利于治疗和恢复健康。一、镇痛药按来源分为：生物碱类：盐酸吗啡、盐酸阿扑吗啡合成代用品：盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼二、镇痛药的构效关系1．分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应的部位通过范德华力相联结。2．分子中应具有一个碱性中心。通常为一个叔胺氮原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面阴离子部位结合。3．碱性中心和平坦结构的芳环应处同一平面上，以便与受体结合，并且联结它们两者之间的烃链部分在立体构型中应突出于平面之前方，以便与受体空穴部分相契合。4．芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺氮原子之间的距离相隔两个碳原子。二、常用镇痛药药物介绍盐酸吗啡（一）结构3HCl..H2OOHCH3NOHO（二）性质及应用1．呈酸碱两性（酚羟基呈酸性；叔胺呈碱性）游离体吗啡分子结构中。应用：鉴别，如游离体吗啡在水中不溶，加稀酸溶解，滴加稀碱生成吗啡游离体沉淀，继续滴加稀碱，则沉淀溶解。1．易氧化失效HO2OHNCH3OCH2CH2OHOOHCH2CH2H3CNH3CNCH2CH2OHHOO[O]应用：鉴别配制其注射液时应采用一系列防氧化措施。应用：鉴别，如被铁氰化钾氧化生成双吗啡，铁氰化钾则被还原成亚铁氰化钾，后者可与三氯化铁试液作用生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）而显蓝色。124KClFe4[Fe(CN)6]3FeCl3++3K4[Fe(CN)6]324++4K4[Fe(CN)6]C34H36O6N2H4[Fe(CN)6]K3[Fe(CN)6]+C17H19O3N3．三氯化铁反应应用：鉴别，如遇中性三氯化铁试液反应显蓝色。注意：三氯化铁反应是盐酸吗啡分子中酚羟基与高铁离子生成配伍。普鲁士蓝反应是盐酸吗啡分子中酚羟基被铁氰化钾氧化。4．显色反应①与甲醛硫酸试液反应显紫堇色（而芬太尼和哌替啶显橙红色）。②与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。5．对热酸不稳定应用：利用此性质可检查吗啡中有无阿扑吗啡存在。如在硫酸、盐酸或磷酸中加热，经脱水及分子重排，生成去水吗啡。阿扑吗啡可被稀硝酸氧化，生成红色的醌型化合物。也可被碘溶液氧化，生成翠绿色的化合物，在水及乙醚存在时，醚层为深宝石红色，水层为绿色。OHHOHOOHCH3NOH2OHOOHCH3N＋HOOHCH3NOHCH2CH2＋£-HOOHCH3NCH2CH2+H+CH3NCH3ONOHNO3-OH（三）用途为镇痛药。用于剧烈疼痛及麻醉前给药。易产生成瘾性和耐受性。（四）贮存应遮光，密封保存。盐酸阿扑吗啡NHOOHCH3HCl.21.H2O（一）结构（二）性质及应用1．易氧化失效应用：配制其注射液时应采用一系列防氧化措施应用：鉴别，其水溶液与硝酸作用，生成暗紫红色的邻醌化合物；其水溶液加碳酸氢钠试液，则析出白色或绿白色的去水吗啡沉淀，加碘试液，并强力振摇，因氧化作用渐变为翠绿色，静置后分层，乙醚层显深宝石红色，水层仍显绿色。2．叔胺性质3．氯化物性质（三）用途为催吐药。用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐，因催吐作用很强，易引起虚脱的危险，应慎用。（四）贮存应遮光，密封保存。盐酸哌替啶（一）结构.HClNOC2H5CH3CO（二）性质及应用1．酯键由于苯基空间位阻效应的影响，较稳定，不易水解。2．叔胺3．叔胺的性质①显弱碱性应用：鉴别，如其水溶液用碳酸钠试液碱化后，析出油状物哌替啶，如以乙醚提取，蒸去乙醚，游离的哌替啶先呈油状物析出，冷却后渐凝成黄色或淡黄色固体。②能与一些生物碱沉淀试剂产生沉淀应用：鉴别，如其乙醇溶液与三硝基苯酚（苦味酸）的乙醇溶液反应，析出黄色结晶性的苦味酸盐沉淀。4．显色反应应用：鉴别，如与甲醛硫酸试液作用，显橙红色，可与吗啡区别（吗啡显紫堇色，芬太尼与甲醛硫酸试液反应）。（三）用途本品为镇痛药。其镇痛作用虽弱于吗啡，但起效快，且成瘾性比吗啡低，因此临床上几乎取代了吗啡。同时具有阿托品样的解痉作用，故对平滑肌痉挛引起的剧烈内脏绞痛，有较好的疗效。亦可用于麻醉前给药及人工冬眠。久用可成瘾。（四）贮存应密封保存。枸橼酸芬太尼（一）结构.NCH2COOHCOOHCCH2COOHHOC6H5CH2CH2OCC2H5N（二）性质及应用1．芬太尼①酯键由于苯基空间位阻效应的影响，较稳定，不易水解。②叔胺的性质③显色反应2．枸橼酸盐应用：鉴别，与吡啶-醋酐（3∶1）溶液作用，生成黄色到红色或紫红色的溶液。与稀硫酸共热至沸，加高锰酸钾试液，振摇，紫色即消失，溶液分成两份，一份中加硫酸汞试液，另一份中逐滴加溴试液，均生成白色沉淀。CH2COOHC(OH)COOHCHCOOHO2COCO2H2OHgSO4H2OHg2(OH)SO4H2SO42+2CH2COOHCH2COOH2++2+2+SSOOOOHOOCHOOCCH2CH2COHgOHOHgOHOOOOOOOHgOHgCH2CH2CCC（白）+H2OCH2COOHCH2COOHCOBr2CO2HBrCHBr2CBr3+52+5+CO(白）五溴丙酮（三）用途为镇痛药。镇痛作用较吗啡强100倍，用于各种剧痛，与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。（四）贮存本品应密封保存。第二节镇咳药在呼吸道感受器受到刺激时，咳嗽中枢被兴奋后反射性引起咳嗽。镇咳药可以抑制咳嗽反射弧中的各个环节而止咳。镇咳药按作用部位可分为中枢性镇咳药:磷酸可待因、枸橼酸喷托维林、二氧丙嗪（克咳敏）末梢镇咳药:苯佐那酯、磷酸苯丙哌林磷酸可待因（一）结构121H3PO4CH3OONCH3OHH2O..（二）性质及应用1．游离体呈碱性（叔胺）游离体吗啡分子结构中。应用：鉴别，其水溶液加入氨试液不产生沉淀，但加入氢氧化钠溶液，即可析出游离可待因的结晶性沉淀。2．三氯化铁反应无游离酚羟基与三氯化铁试液作用不显色（可与吗啡区别）。但与浓硫酸及三氯化铁试液共热后，因醚键断裂生成具有酚羟基的去水吗啡，与三氯化铁试液作用即可显蓝色，如再加少许硝酸则转变为深红棕色。3．显色反应①与甲醛硫酸试液作用，显红紫色（吗啡显紫堇色）；②如与亚硒酸的硫酸试液作用，显绿色，渐变为蓝色，可与吗啡区别（吗啡此反应灵敏度较差）。3．显磷酸盐的鉴别反应①与硝酸银试液作用，生成浅黄色磷酸银沉淀，分离，沉淀在氨试液或稀硝酸中均易溶解；②与氯化铵镁试液作用，生成白色结晶性沉淀；③与钼酸铵试液及硝酸作用，加热生成黄色沉淀，分离，沉淀在氨试液中溶解。（三）用途为镇痛药、镇咳药。其镇痛作用、成瘾性均弱于吗啡，临床上主要作镇咳药，适用于其它镇咳药无效的剧烈干咳、刺激性咳嗽及轻度疼痛。有成瘾性，不宜持续应用，必须按《麻醉药品管理条例》严格管理。（四）贮存应遮光，密封保存。枸橼酸喷托维林（一）结构COOCH2CH2OCH2CH2N(C2H5)2HOCCH2COOHCOOHCH2COOH.（二）性质及应用1．与亚铁氰化钾试液及稀盐酸作用，生成黄白色的亚铁氰酸盐结晶形沉淀。2．与重铬酸钾试液及稀盐酸作用，生成黄色的重铬酸盐沉淀。3．生物碱沉淀试剂如碘化汞钾、碘试液等作用，均可产生浑浊或沉淀。4．显枸橼酸盐的鉴别反应。（三）用途为镇咳药。适用于呼吸道炎症引起的干咳、阵咳。（四）贮存应密封，在干燥处保存。