第十二章_T淋巴细胞介导的细胞免疫应答

第十二章T细胞介导的细胞免疫应答教学要求：1、掌握免疫应答的定义；适应性免疫的主要特征；免疫应答的基本过程；MHC限制性和免疫突触的定义；细胞免疫应答中APC与T细胞的相互作用；T细胞活化的双信号；细胞免疫应答（即效应性T细胞）的作用。2、了解T细胞活化的信号转导途径。DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY免疫应答的基本概念及过程免疫应答(immuneresponse)是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。基本生物学意义：识别“自己”与“非己”清除“非己”的抗原性物质免疫反应（immunereaction）指免疫应答过程中所产生的效应物质（抗体和致敏淋巴细胞）与相应抗原特异性结合所发生的反应。免疫应答的分类1、根据应答的特性划分：（1）固有免疫应答或者天然免疫/非特异性免疫应答皮肤黏膜屏障、免疫细胞、——非特异性杀伤免疫分子如细胞因子—导致炎症细胞渗出—引起炎症（2）适应性免疫应答或获得性免疫/特异性免疫应答根据发生机制和作用不同分为：细胞免疫应答体液免疫应答2.据免疫应答结果分为正免疫应答:抗感染,抗肿瘤负免疫应答:免疫耐受,免疫缺陷3.免疫应答对机体的影响分为正常(生理性)免疫应答:抗感染,抗肿瘤异常(病理性)免疫应答:超敏反应，免疫缺陷免疫应答的分类免疫应答的基本过程①识别启动阶段：包括抗原的摄取、处理、递呈和特异性识别③效应阶段：引发T细胞介导的细胞免疫效应和B细胞介导的体液免疫效应。②增殖分化阶段：指免疫细胞（T、B细胞）识别抗原后传递活化信号，自身发生活化、增殖和分化是一个有多种免疫细胞和免疫分子参与,并在遗传基因调控下进行的复杂反应过程。免疫应答的基本过程第一节T细胞对抗原的识别抗原识别：初始T细胞表面TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异性结合的过程，是T细胞特异性活化的第一步。MHC限制性：TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的同时必须识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子的特性。MHC限制性决定了任何T细胞只能识别由同一个体APC表面的MHC分子提呈的抗原肽。一、APC对抗原的加工、处理与递呈内源性和外源性抗原提呈途径的比较P112特点内源性途径外源性途径递呈分子MHC-IMHC-II应答的T细胞CD8＋T细胞CD4＋T细胞抗原来源内源合成外源摄入抗原肽产生部位蛋白酶体内体伴随蛋白钙联素、TAP钙联素、Ii链递呈细胞所有有核细胞专职APCT细胞识别:抗原肽--MHC分子；TCRαβ的T细胞是参与特异性免疫应答的主要细胞群。树突状细胞（DC）是激活初始T细胞的最重要APC。二、APC与T细胞的相互作用（一）T细胞与APC的非特异结合T细胞和APC表面共刺激分子的结合：B7/CD28、LFA-1/ICAM-1或ICAM-2、CD2/LFA-3等，B7/CD28间的结合最重要。可促进和增强TCR特异性识别和结合抗原肽。（二）T细胞与APC的特异性结合：T细胞通过TCR特异性识别APC递呈的复合物中的抗原肽，由CD3向胞内传递活化刺激信号。免疫突触突触免疫突触免疫突触：又称T细胞突触，指T细胞表面由一组TCR及其周围的粘附分子构成的一个特殊结构，不仅可增强TCR与抗原肽-MHC复合物相互作用的亲和力，促进T细胞信号转导，参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥。第二节T细胞的活化增殖与分化（一）T细胞活化需双信号刺激一、T细胞活化涉及的分子T细胞活化需双信号刺激T细胞活化需双信号刺激T细胞活化需双信号刺激（二）细胞因子促进T细胞充分活化除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于细胞因子参与。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-6，IL-12等多种细胞因子，它们在T细胞激活中发挥重要作用。总结：（1）活化信号1(抗原识别信号)*双识别:TCRAg肽－MHCII/MHCI（APC)*共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3传递特异性抗原识别信号（2）活化信号2(协同刺激信号)（APC上）（T细胞上）*众多协同刺激分子相应协同受体（如B7、CD40等）（CD28、CD40L等）（3）细胞因子(如IL-1等)*也是T细胞充分活化重要条件二、T细胞活化的信号转导途径（自学）T细胞活化信号胞内转导的主要途径有两条:PLC-γ活化途径和MAP激酶活化途径.三、T细胞活化信号涉及的靶基因（自学）如CK基因、CKR基因、CAM基因和MHC四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要者为IL-2。IL-2CD4+TCD8+TTh0Th1：细胞免疫IL-12Th2：辅助体液免疫IL-4APC、Th1Tc（CTL）：细胞毒作用分化：AgAg初始CD4+TTh0细胞IL-4Th2细胞主要介导体液免疫应答Th0细胞IL-12Th1细胞主要介导细胞免疫应答（一）CD4+T细胞的增殖分化初始CD8+T细胞的激活主要有两种方式：1．Th细胞依赖性靶细胞一般仅低表达或不表达共刺激分子，不能激活初始CD8+T细胞，而需要APC及CD4+T细胞的辅助。2．Th细胞非依赖性如病毒感染的DC，由于其高表达共刺激分子，可直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞毒T细胞，而无需Th细胞辅助。（二）CD8+T细胞的增殖分化第三节T细胞的效应功能一Th细胞的效应功能1Th1型CD4+T细胞的作用诱导迟发型超敏反应，活化招募Mφ在炎症局部浸润活化增强APC表达MHC分子或其他粘附分子表达活化CD8＋T、NK细胞，增强杀伤活性Th1细胞所产生的细胞因子及其生物学作用辅助体液免疫应答：产生IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子参与超敏反应性炎症：活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞等2Th2型CD4＋T细胞的作用3Th-17细胞的生物学活性分泌IL-8、MCP-1等趋化因子，趋化单核细胞和中性粒细胞分泌G-CSF、GM-CSF等，活化单核细胞和中性粒细胞分泌IL-6、IL-1b等，诱导局部炎症反应二细胞毒性CD8+T细胞的作用CTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。CTL主要通过两条途径杀伤靶细胞：穿孔素/颗粒酶途径TNF与FasL途径CTL杀伤作用三种效应T细胞的产生效应分子示意图记忆性T细胞（memoryTcell,Tm)是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T细胞。当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。Tm表达CD45RA-、CD45RO+作用特点：产生更快、更强、更有效的再次免疫应答（三）记忆性T细胞细胞免疫应答的基本过程本章小结1.掌握免疫应答的概念。2.掌握细胞免疫应答的基本过程。3.掌握T细胞亚群在免疫应答效应阶段的功能。（一）、CD4+TH1细胞介导的细胞免疫应答抗原机体被APC摄取、加工、处理提呈在APC表面被CD4+TH识别TH活化、增殖IL-12TH1Ag肽+MHC-II释放多种细胞因子促进清除抗原内源性抗原在靶细胞内被加工、处理Ag肽+MHC-I提呈在靶细胞表面被CD8+T细胞识别活化增殖分化为CTL细胞释放穿孔素靶细胞溶解释放丝氨酸蛋白酶（颗粒酶）靶细胞DNA断裂表达FasL结合靶细胞表面Fas靶细胞凋亡