第十六章细胞衰老与细胞死亡.

朱艳霞深圳大学医学部第十六章细胞衰老与细胞死亡掌握细胞衰老的定义，标志和特征；掌握细胞凋亡的细胞形态和生化特征;掌握凋亡与坏死的主要区别；熟悉细胞死亡的概念和形式，细胞死亡的影响因素和机制；熟悉细胞凋亡的分子机制及分子调节；熟悉细胞自噬的定义，特征以及意义；了解细胞凋亡，细胞坏死与疾病关系。早老症儿童第一节细胞衰老Hutchinson-Gilford早衰症综合症（HGPS或Progeria）─LaminA基因的突变第二节细胞死亡第三节细胞凋亡二、细胞凋亡的分子机理细胞凋亡过程凋亡诱导因素＋受体cAMPCa++神经酰胺死亡信号转导凋亡相关基因激活DNaseCaspases激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞细胞凋亡的发生过程可分为三个阶段第一阶段•细胞死亡受体激活•颗粒蛋白酶B进入细胞•线粒体功能紊乱第二阶段•细胞中caspases通路激活第三阶段•凋亡小体形成接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活化（Caspase）→进入连续反应过程半胱天冬酶细胞凋亡的调控（一）细胞凋亡相关因素：1、诱导性因素：启动预定程序的因素。（1）激素和生长因子失衡：（2）理化因素：（3）免疫性因素：（4）微生物：细菌、病毒等。如HIV（人类免疫缺陷病毒）可诱导CD4+细胞凋亡，导致免疫功能低下。2、抑制性因素细胞因子（白细胞介素－2、神经生长因子）睾丸酮、雌激素、Zn2+、苯巴比妥、EB病毒（二）凋亡相关基因促进凋亡和抑制凋亡的两类基因的协调确保细胞生死有序。相关基因有3类。1、抑制凋亡基因：以Bcl-2为代表（是B淋巴细胞瘤/白血病－2）基因的缩写形式。Bcl-2蛋白由229个氨基酸组成，广泛存在于多种细胞（造血、上皮、淋巴、神经及多种瘤细胞的细胞器上，线粒体、内质网、胞膜、核膜等）。Bid凋亡蛋白—Bcl-2家族Bid凋亡蛋白—IAP家族livin(InhibitorofApoptosisfamilyofproteins)2、促凋亡基因：Fas是一种细胞表面受体，跨膜蛋白质。其伸向胞浆部分有一段与TNF、NGF受体高度同源，存在于多种组织细胞中。因此Fas可以同Fas抗原或某种生长因子结合，通过信号转导诱发凋亡或阻断生长因子的作用，细胞凋亡。P53蛋白是一种DNA结合蛋白，在细胞增殖周期中发挥检查点作用。当发现DNA有缺陷时，阻止细胞进一步分化或修复DNA。当DNA修复失败后，启动凋亡，使发育有误的细胞消灭于萌芽之中，所以P53有“分子警察”的美誉。凋亡蛋白—p53凋亡和衰老共有的p53-信号通路凋亡蛋白—Caspase家族CCaspase已知功能已知底物Caspase-1inflammationpre-Interleukin-1,Interleukin-18,LaminsCaspase-2initiator/effecterofapoptosisGolgin-160,Lamins(?)Caspase-3effecterofapoptosisPARP,SREBs,Gelsolin,Caspase-6,Caspase-7,MDM2Caspase-9,DNA-PK,Gas2Fodrin–Catenin,LaminsNuMA,HnRNPproteins,TopoisomeraseI,FAKCalpastatin,p21Waf1,Presenelin2,ICADCaspase-4Inflammation/ApoptosisCaspase-1Caspase-5Inflammation/Apoptosis?Caspase-6effecterofapoptosisPARP,Lamins,NuMA,FAK,Caspase-3,Keratin-18Caspase-7effecterofapoptosisPARP,Gas2,SREB1,EMAPII,FAK,Calpastatin,p21Waf1Caspase-8initiatorofapoptosisCaspase-3,Caspase-4,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-9Caspase-10,Caspase-13,PARP,BidCaspase-9initiatorofapoptosisCaspase-3,pro-Caspase-9,Caspase-7,PARPCaspase-10initiatorofapoptosisCaspase-3,Caspase-4,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-8Caspase-9Caspase-11Inflammation/Apoptosis?Caspase-12Apoptosis?minvolvedinERstressinducedapoptosisCaspase-13Inflammation/Apoptosis?凋亡诱导因子AIF是一种蛋白酶，位于线粒体膜间间隙。在很多凋亡模型中，AIF转运到细胞核中，诱导染色质凝聚和DNA降解。凋亡蛋白—AIF(凋亡诱导因子)(apoptosis-inducingfactor)3、双向调控基因：C-myc是一种癌基因，具有双向作用。何去何从取决于细胞接收的信息及所处环境。如C-myc表达后有足够生长因子的作用，细胞增殖；反之，细胞凋亡。第三节研究细胞衰老的意义研究细胞的衰老必然为研究机体衰老提供依据,也为预防老年病的发病和有效地治疗老年病提供理论依据。凋亡与健康和疾病相关凋亡是一种系统的可遗传的程序性行为。细胞凋亡参与细胞分化和组织恒定。凋亡直接参与退行性疾病（例如Alzheimer,Parkinson），自体免疫疾病(例如RheumatoidArthritis),滤过性毒菌引起的疾病的形成致病(例如AIDS)和致瘤作用(癌症发生).肿瘤分子生物学的焦点可能仍然是细胞增殖的控制,因为这是许多癌基因发挥作用的地方。然而,现在有有力证据表明必须考虑问题的另一方面,即细胞的死亡率。综上所述,引起细胞衰老的原因很多。但从目前的研究结果看,要真正揭示出细胞衰老的原因,还有很长的路要走。线虫体细胞凋亡研究：PCD相关基因15个，分为四组：1、与PCD有关的基因，负责PCD控制：ced-3、ced-4和ced-9。2、与PCD过程吞噬作用有关：ced-1、ced-2、ced-5-8和ced-10。3、核酸酶基因（nuc-1）,控制DNA降解，但非PCD所必须。4、影响特异细胞类型PCD的基因：ces-1、ces-2、cgl-1、和her-1.保守性高，在哺乳动物中有相应同源物：Ced-3=ICE,Ced-4=Apaf-1,Ced-9=Bcl-2.Mammalian:CED3isrelatedtomammalianinterleukin-1ß–convertingenzyme(ICEorcaspase-1)Apoptosisiscarriedoutbyaproteolyticsystem—caspase(1)Whycalledcaspase?Activesite:CysteineCleavagesite:AsparaticacidCysteineAsparaticacidspecificproteaseAps-Xxx天冬氨酸特异性的半光氨酸蛋白水解酶Apoptosiscanbedividedintotwophases：Activationphase：Thecellrespondsto“deathsignals”thatcommitittoundergoingself-destruction.Executionphase：Thedeathsentenceiscarriedout.Apoptosiscellsarerecognizedbyphagocytesbecausetheycarryexposedmarkers,called“eatme”signals.Thebeststudied“eatme”signalisthepresenceofphosphatidylserinemoleculesintheouterleafletofPMofapoptoticcells(byflop-flipase).掌握细胞衰老的定义，标志和特征；掌握细胞凋亡的细胞形态和生化特征;掌握凋亡与坏死的主要区别；熟悉细胞死亡的概念和形式，细胞死亡的影响因素和机制；熟悉细胞凋亡的分子机制及分子调节；熟悉细胞自噬的定义，特征以及意义；了解细胞凋亡，细胞坏死与疾病关系。