糖尿病口服药物治疗-唐建东.

糖尿病的口服药物治疗郑州市中心医院内分泌科2Zimmetetal.DiabMed2003;20:693–702.2003-2025年全球糖尿病患病率迅速增长全世界患病率2003:1.89亿2025:3.24亿增长72%25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%38.2M44.2M↑16%81.8M156.1M↑91%13.6M26.9M↑98%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%最新流调数据显示：中国2型糖尿病形势严峻20岁以上成人的糖尿病患病率平均为9.7%；Wenyingyang,NEnglJMed2010;362:1090-101.Figure1.Age-SpecificPrevalencesofDiabetesandPrediabetesamongChineseAdults20YearsofAgeorOlder.3糖尿病前期的比例高达15.5%糖尿病视网膜病变引起成人失明1,2糖尿病肾病导致终末期肾病3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和中风增加2-4倍5糖尿病神经病变导致非损伤性的下肢截肢7,810个糖尿病患者中有8人最终因心血管疾病而死亡62型糖尿病与严重并发症相关1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.国内外指南与共识一致提出2型糖尿病治疗的目标•近期目标：全面降糖，控制或延缓疾病进展•远期目标：预防并发症，提高患者生活质量中国2型糖尿病防治指南2010版2型糖尿病高血糖的起始和调整治疗共识—美国糖尿病联合会（ADA）/欧洲糖尿病学会（EASD）共识5糖尿病的治疗饮食控制药物运动糖尿病教育糖尿病监测√√糖尿病的口服药物治疗降糖药分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈米格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹®）新型降糖药GLP-1类似物(艾塞那肽）DPP-IV抑制剂(西格列汀）胰淀粉样多肽类似物(普兰林肽)-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织脂解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加GLP-1类似物改善胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减缓胃排空DDP-4抑制剂ChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加，迅速、短暂口服降糖药作用机制磺脲类药物•作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛β细胞的ATP敏感性钾离子通道，钙离子内流,促进胰岛素的分泌。磺脲类药物的作用机制磺脲类药物适应症1、主要适用于胰岛ß细胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病。2、与胰岛素联合用药治疗需用胰岛素治疗的2型糖尿病，可减少胰岛素用量。非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物禁忌症1、1型糖尿病；2、合并急性代谢紊乱并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒；3、严重急、慢性感染；4、手术创伤；5、妊娠分娩、哺乳期；6、严重心、肺、肝、肾、脑等并发症；7、血液病如溶血性贫血、白细胞、血小板或全血细胞减少等；8、有磺脲类药物或磺脲类相似结构药物(如磺胺药)过敏史者；9、有发生严重低血糖倾向者，如严重肝、肾功能不全者。常用药物第一代甲璜苯丁脲(D860),氯磺丙脲第二代格列本脲(优降糖、Glibenclamide、Glyburide)格列齐特(达美康、Gliclazide、Diamicron)格列吡嗪(美吡达、Glipizide、Minidiab)格列吡嗪控释片(瑞易宁、GlipizideXL)格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril)格列喹酮(糖肾平、糖适平、Gliquidone、Glurenorm)第三代格列美脲(亚莫利、Glimepiride、Amaryl)常用磺脲类降糖药药物格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲每日剂量(mg)1.25-1540-3202.5-305-2015-1801-8服药次数(次/日)1-31-21-311-31达峰时间(hr)2-63-41-32-42-32.5半衰期(hr)10-166-122-4735-8维持时间(hr)16-2410-208-1224816-24清除途径50%-尿50%-粪70%-尿20%-粪90%-尿10%-粪90%-尿10%-粪5%-尿95%-粪58%-尿35%-粪•氯磺丙脲•第一代磺脲类药物•优点：降糖作用强，具有加强抗利尿激素的作用.•缺点：半衰期长，低血糖发生率高，对水平衡的影响可以解释UKPDS中619例使用氯磺丙脲治疗的患者的收缩压和舒张压高于胰岛素组，格列本脲组或常规治疗组.•格列本脲•优点：降糖作用强•缺点：持续作用时间长，严重和致死性低血糖明显高于其他磺脲类药物•从为期平均11年的UKPDS研究中对615例接受格列本脲治疗的2型糖尿病患者的分析可清楚显示格列本脲的长期治疗特点。对新诊断的2型糖尿病患者在第1或第2年血糖控制最有效，之后，随着时间的推移，效果进行性丧失（继发性失效或磺脲类无效）•格列吡嗪•降糖效果等同格列本脲，代谢和清除速度快，低血糖发生率低。在美国，格列吡嗪的最大使用剂量是每日40mg，而现有的临床研究表明每日剂量大于15～20mg时其降糖作用增加很小或不增加。•格列吡嗪应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。•格列喹酮•能提高肾小球的滤过率,降低尿蛋白,降低血、尿β2微球白蛋白(β2-MG),还可改善肾血流量其代谢产物无活性,95%由胆汁排出,只有5%经肾排泄,故老年人使用较为安全,并可用于轻中度肾功能不全的糖尿病患者。•格列齐特•能减弱血小板粘附力,降低微血管对血管活性胺类的敏感性,有利于预防、减轻糖尿病患者的微血管并发症。•低血糖的发生率较低,对患者体重的影响小。•格列美脲•不仅促进胰岛素分泌,同时可以改善一相和二相胰岛素分泌以及胰岛素抵抗。•有效控制空腹和餐后血糖,而且低血糖事件少,对体重影响小。•可用于2型糖尿病发展的各个阶段,既可单药使用,也可与其他口服降糖药联合应用。•与胰岛素联合应用既能有效降低血糖,还能减少胰岛素用量。临床应用问题•用药时间：餐前30分钟口服。•联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药合用.两种磺脲类药物联合应用没有依据•所有磺酰脲类药物都能引起低血糖磺脲类降糖药服用注意事项•小量开始，效果不满意者逐渐加量•为保证控制好餐后2小时血糖，提倡餐前半小时服药•轻、中度肾功能不全—糖肾平(仅5%经肾脏排泄)磺脲类降糖药的不良反应•低血糖：最常见。以优降糖最重，持续时间最长(3.4%)。达美康为3.1%。糖适平为1.0%。美吡达为0.59%•低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意•体重增加•胃肠道反应：恶心、腹胀(少见)•肝功损害：少见•皮疹：少见•血液系统损害：白血球、血小板减少(少见)磺脲类药物－总结•适用于B细胞功能尚存的2型糖尿病患者•种类较多，临床应用时注意每种药物的特点•低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见•肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈-诺和龙那格列奈－唐力米格列奈-法迪•米格列奈•米格列奈，是继瑞格列奈、那格列奈后第3个格列奈类药物，属苯丙氨酸的衍生物。•米格列奈可迅速促进餐后胰岛素第一时相（早相）分泌，有效控制餐时血糖高峰；且该药对第二时相胰岛素分泌无明显作用，是低血糖反应发生率最低的促泌剂。•该药选择性抑制的是ATP敏感型K+通道中的Kir6.2/SUR1亚型，避免了格列奈类药物易发生的对心脏、血管平滑肌细胞中的其他KATP通道亚型产生的交叉作用所带来的不良影响。（1000倍）•本药由日本桔生公司研制于2004年4月在日本上市，赢得“体外胰腺”的美誉，2008年下半年在中国上市。瑞格列奈药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(mg/l)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时92%经粪胆途径排出，小于8％经肾脏排出瑞格列奈的药理特点•作用强度呈剂量依赖性•起效快：15分钟•作用时间短：1小时达峰•代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除•8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄•模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降•低血糖发生少，不影响体重临床应用•适用于治疗正常体重尤其是以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者•快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进餐时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，，根据进餐时间和次数调整用药•除SU外，可与其他口服降糖药和胰岛素合用•老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量•瑞格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大剂量16mg/天瑞格列奈的适应症•2型糖尿病。特别是以餐后血糖增高为主的患者•生活不规律的患者•服用磺脲类药物频发低血糖的患者，特别是那种上餐后血糖高，而下餐前低血糖的患者•糖尿病肾病推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用0.5mga.c.新患者或HbA1c8%最大剂量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c.以往曾使用口服降糖药或HbA1c8%2.0mga.c.瑞格列奈剂量及用法瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正;严重低血糖的发生率比SU低;副反应少：偶见恶心、呕吐、腹泻、皮疹或便秘格列奈类的特点（与磺脲类的差别）1.作用更快、持续时间更短2.促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理3.控制餐后高血糖的效果更好4.低血糖发生率更低。速效、强效、短效双胍类药物种类苯乙双胍二甲双胍作用机理减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换二甲双胍对血管可能保护作用•抗动脉粥样硬化作用•纤溶活性增强•对血小板凝集剂的敏感性降低•增加动脉血流量，减轻动物实验性心肌梗塞•可能有轻微降血压作用•减轻胰岛素抵抗对心血管不良影响双胍类药物的药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除二甲双胍剂量常用剂量1.5-2.0g/day，最大剂量2.5g/day双胍类药物不良反应•常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻•乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心、肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意•服用苯乙双胍的患者相对多见临床应用•是肥胖／超重的2型糖尿病患者的一线用药•可延缓IGT向糖尿病发展•可与其他口服降糖药或胰岛素联用•改善胰岛素抵抗，可用于治疗多囊卵巢综合征双胍类降糖药的禁忌症1.双胍类药物禁用于肾功能不全（血肌酐水平男性1