糖皮质激素雾化吸入疗法.

石河子市人民医院儿科糖皮质激素雾化吸入疗法概述2012.3张彩艳石河子市人民医院儿科1.基本概念吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法。吸入的药物是以气溶胶的形式输出，并随呼吸进入体内，气溶胶具有巨大的接触面，有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效。直径1-5um的药物微粒最为适宜，5um的微粒，则绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体内，而0.5um的微粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时，90%药物微粒又可随呼气排出于体外。吸入药物微粒的形态也影响药物在气道内的分布，如雾化吸入布地奈德混悬液时，呈不规则形状的药物微粒更易进入下呼吸道。2.糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位2.1给药技术介绍2.1.1射流雾化以压缩泵或氧气驱动的雾化器是目前临床最常用的雾化吸入疗法，其原理是高速运动的压缩气体通过狭小开口后突然减压，在局部产生负压将药夜吸出并形成药物微粒，其中大药物微粒通过挡板回落至贮药池，小药物微粒则随气流输出。药物微粒的大小与气流的压力和流速有关，增加气流速度可使雾化输出量增加，减小药物微粒，缩短雾化时间，使患者的依从性更好。在应用射流雾化吸入器时药池的液量要充足，一般用量为2-4ml。一般可在5-10min内输出4ml的药液。对处于喘息急性发作状态、呼吸困难的患儿，建议使用氧气作为驱动力，在雾化给药的同时又能补充氧气，必须强调氧驱动雾化吸入的氧流量宜为6-8L/min。2.糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位2.1给药技术介绍2.1.2超声雾化是通过压电晶片产生的1MHz-2MHz高频超声在储药池的顶层液面形成雾粒，对于混悬液而言，药物微粒并不能完全到达形成雾粒的液面顶层；超声雾化的气雾水粒密度大，有效颗粒少，可增加哮喘患者的气道阻力；超声雾化器的高频可以转化成热能，可能影响某些药物的活性；超声雾化器治疗时，其有效药物微粒数量很少，大部分药物最终留存在残留液中，因此超声雾化吸入疗法不适用于哮喘治疗。2.糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位2.2雾化给药的特点雾化吸入局部给药治疗指数高、安全性好。吸入疗法药物可以直接作用于气道黏膜，局部作用强。局部药物浓度愈高，其疗效亦愈好。雾化吸入是最不需要患儿刻意配合的吸入疗法，适用于任何年龄儿童。一般吸入治疗药物仅为全身用药量的几十分之一，由此避免或减少了全身给药（如糖皮质激素）可能产生的潜在不良反应3.雾化吸入型糖皮质激素简介目前国内仅有布地奈德混悬液可以用于雾化吸入3.1作用机制吸入型糖皮质激素的作用机制分为经典途径（基因途径）和非经典途径（非基因途径）。所谓的经典途径是指激素与细胞浆内的激素受体（简称浆受体）结合，并转运进入细胞核后影响核酸的转录而缓慢地发挥抗炎作用。所谓非经典途径是指激素与细胞膜激素受体（简称膜受体）结合，在数分钟内就能生效。但膜受体的数量仅占受体总量的10-25%左右，而且它的解离常数远高于浆受体的解离常数。因此强调须高剂量吸入激素，才能有效启动数量少/亲和力弱的膜受体快速通道，从而不仅可作为长期维持治疗，也可用于哮喘等气道阻塞性疾病急性发作时的快速缓解治疗。3.雾化吸入型糖皮质激素简介3.2药理药物吸入人体后可以通过呼吸道和消化道两条途径进入全身血液循环。目前所用的绝大多数吸入药物进入肺部后几乎不被代谢亦不灭活，最终以原型进入全身血液循环，其中仅有25%左右的药物可通过肝脏首过代谢灭活，而大部分药物则分布于全身组织，而吸药时留存在口咽部的药物，绝大多数经吞咽由消化道吸收进入全身血液循环，部分药物可通过肝脏首过代谢迅速灭活，不产生全身作用。因此吸入药物的全身生物利用度是经呼吸道和消化道吸收进入血液循环药物的总和。不同药物的首过代谢率不同，如二丙酸倍氯米松的首过代谢率仅为60%-70%，而布地奈德则高达90%以上，因此布地奈德混悬液雾化吸入的临床安全性更高。布地奈德的抗炎效应应强于二丙酸倍氯米松，是地塞米松的980倍。目前不推荐常规使用地塞米松作为哮喘雾化吸入治疗的选择。3.雾化吸入型糖皮质激素简介3.2药理肺内药物的作用同时受药物分布、局部药物清除率、药物作用位点等因素的影响。不同年龄患儿的生理解剖特点和吸药方式的不同，药物吸入后进入体内的药代动力学也有所不同。一般而言，儿童喉部较狭小，药雾更易在咽喉部滞留，儿童的年龄越小潮气量和吸入气流速度越低，肺部沉积的绝对药量也越少。另一方面，绝大多数哮喘吸入药物的代谢率儿童快于成人，因此儿童对吸入药物的清除率高于成人。研究表明，给予儿童和成人吸入相同剂量的糖皮质激素后，两者的药时曲线下面积相似，儿童患者一般无需按公斤体重计算用量。3.雾化吸入型糖皮质激素简介3.3疗效雾化吸入糖皮质激素可以有效减轻气道炎症和气道高反应性、控制哮喘症状、改善生命质量、改善肺功能、减少哮喘发作、降低哮喘死亡率。糖皮质激素雾化吸入的同时也可以联合吸入其他具有协同作用的药物，如β2RA等。联合吸入ICS和β2RA可以既抗炎、有解痉，更好地治疗哮喘、婴幼儿喘息性疾病等。研究表明口服糖皮质激素联合吸入布地奈德比单用泼尼松龙更有效降低哮喘急性发作率。3.雾化吸入型糖皮质激素简介3.4不良反应布地奈德混悬液雾化吸入的不良反应很少。个别患儿使用不当可出现口腔霉菌感染，通过吸药后漱口或暂时停药（1-2d）和局部抗霉菌治疗即可缓解。其他还有声音嘶哑等，但停药后可自行消失。糖皮质激素雾化吸入的剂量因病情需要可以增加（尤其是急性发作期的治疗），但即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全的，在病情缓解后，推荐中、小剂量维持治疗。长期应用糖皮质激素雾化吸入时，应及时调整药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性，减少全身不良反应。3.雾化吸入型糖皮质激素简介3.5应用范围糖皮质激素雾化吸入疗法对支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘、感染后咳嗽、毛细支气管炎、支原体肺炎、急性喉炎、气管支气管炎、支气管肺发育不良等疾病的患儿起到了很好的疗效，有效地改善了患儿的病情。3.雾化吸入型糖皮质激素简介3.6注意事项要防止药物进入眼睛，使用面罩吸药时，在吸药前不能涂抹油性面膏，吸药后立即清洗脸部，以减少经皮肤吸收的药量。此外，在采用射流雾化时，应尽可能使用口器吸入（年幼者，应使用面罩吸入器），如使用面罩以密闭式面罩优于开放式面罩，远离面部的开放式面罩会减少吸入肺内的药物微粒量。呼吸节律对吸入药物微粒亦有影响，儿童哭吵时吸气短促，药雾微粒主要以惯性运动方式留存在口咽部，而且烦躁不安也使面罩不易固定，因此最好在安静状态下吸入。糖皮质激素雾化吸入疗法在儿童呼吸系统疾病中的应用1.支气管哮喘1支气管哮喘1.1急性发作期的治疗1.1.1哮喘急性发作期的治疗原则哮喘急性发作可危及生命，即使原来是轻度间歇的哮喘或曾获得较为良好控制的哮喘患儿，也有可能发生。必须及早采取有效治疗措施加以挽救。GINA2008指出，在治疗哮喘急性发作时，使用支气管舒张剂联合吸入高剂量糖皮质激素，比单用支气管舒张剂能更有效控制急性症状。我国2008《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》推荐：大剂量ICS对儿童哮喘发作有一定帮助，选用雾化吸入布地奈德混悬液1mg/次，每6-8h用一次。1.支气管哮喘1.1.2雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的用法和疗效哮喘处于轻度或中度急性发作时，即刻雾化吸入布地奈德混悬液1-2mg和速效β2RA能迅速缓解症状，按症状改善情况，可在4或6h后重复给药，直到症状缓解。若处于重度急性发作，甚或危重状态时，患儿有明显呼吸困难，氧饱和度≤90%，则必须及时给氧，并加用全身型糖皮质激素联合雾化吸入速效β2RA以及高剂量布地奈德混悬液（以氧气为驱动的动力），布地奈德混悬液单次剂量可为2mg，根据用药后症状缓解情况，可2-4h重复一次。对于重症哮喘发作患儿不建议过早减量或停药。1.支气管哮喘1.1.2雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的用法和疗效至于速效β2RA，可在1h内，每间隔15-20min重复一次，共3次，以迅速缓解症状。也可与吸入布地奈德混悬液同步，可使β2RA和糖皮质激素的作用互相叠加，加强激素的抗炎效果，使哮喘的急性发作得到更快、更有效的控制。临床实践证明，雾化吸入高剂量布地奈德混悬液（1mg/次）确实可以部分替代全身糖皮质激素，重症患儿在应用全身型糖皮质激素同时联合雾化吸入高剂量布地奈德混悬液和速效β2RA治疗，不但缓解症状迅速，而且安全，并可减少全身型糖皮质激素用量，缩短抢救时间，且无明显全身不良反应。联合用药可促使β2受体数量增加、功能上调，β2RA也促使激素受体对激素的反应更敏感，更强化了治疗效应。1.支气管哮喘1.2哮喘慢性持续期的治疗1.2.1哮喘慢性持续期的治疗原则哮喘治疗是一个长期、持续、规范、个体化的过程。GINA和我国08指南均明确指出：为使患儿的哮喘症状获得完全控制，病情缓解后应继续使用长期控制药物，如吸入型ICS等。1.支气管哮喘1.2.2雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘慢性持续和临床缓解期的用法在急性期治疗获得初步控制后不应立即停药或减量，应继续维持原剂量至少3-5d（在门急诊）或5-7d（在住院部），然后进入维持治疗，给予布地奈德混悬液0.5-1mg/d，一般不少于1个月。当治疗达到控制并维持3个月后，进入缓解期，可继续减量治疗，先减至0.5mg/次，1次/d，3-6个月后再进行评估。若控制良好，可继续减量，最后减至0.25mg/次，1次/d，（0.25mg/d为雾化吸入维持治疗的最低剂量）。即使已减至最低剂量，仍然要求3-6个月评估一次，以GINA所规定的完全控制为最终目标，予以长期维持。2.咳嗽变异性哮喘（CVA）和感染后咳嗽（PIC）2咳嗽变异性哮喘（CVA）和感染后咳嗽（PIC）2.1咳嗽变异性哮喘（CVA）2.1.1CVA的治疗原则咳嗽变异性哮喘（CVA），是儿童慢性咳嗽最为常见原因之一，属于哮喘的一种特殊类型，是指以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现，无明显喘息、气促等症状和体征，但可有气道高反应。一旦确诊为CVA，应尽早进行规范的抗哮喘（ICS和β2RA）治疗，持续ICS（包括雾化吸入）至足够疗程可获得较好疗效，可降低发展为典型哮喘的风险。倘若经过正确的临床治疗，CVA的咳嗽仍持续或有加重倾向，就必须考虑双病因或多病因问题，然后进行针对性的相关检查，明确病因，进行对症、对因治疗，以达治愈目的。2.咳嗽变异性哮喘（CVA）和感染后咳嗽（PIC）2.1.2雾化吸入布地奈德混悬液治疗CVA的用法和疗效临床应用布地奈德混悬液雾化吸入治疗门诊5岁CVA患儿，按其咳嗽的完全缓解可能需要布地奈德混悬液治疗数周后，因此CVA使用布地奈德混悬液雾化吸入治疗的时间一般不少于6-8周。《布地奈德雾化吸入治疗儿童咳嗽变异性哮喘的研究》是一项为期7周、全国多中心、开放性、非干预性的临床研究。结果显示，CVA患儿经布地奈德混悬液雾化吸入治疗后，从第2周起的日间、夜间症状评分和总评分均较治疗第1周时显著下降（P0.0001）；第7周时，有效控制率达89.92%；患儿的依从性良好，第7周时，仍有87.49%的患儿依从性好；布地奈德混悬液雾化吸入的安全性良好，无自发主诉的不良事件报告。2.咳嗽变异性哮喘（CVA）和感染后咳嗽（PIC）2.2感染后咳嗽（PIC）2.2.1PIC的治疗原则PIC多见于5岁学龄前儿童，是指继上呼吸道感染急性症状出现3周的咳嗽。PIC用布地奈德混悬液雾化吸入治疗，可显著改善喘息、咳嗽症状，减少急性复发，改善肺功能和气道高反应。2.咳嗽变异性哮喘（CVA）和感染后咳嗽（PIC）2.2.2雾化吸入布地奈德混悬液治疗PIC的用法布地奈德混悬液的推荐剂量为0.5-1mg/次，使用频次依病情而定，疗程可为4-8周。一项研究显示，感冒后咳嗽患者在用布地奈德混悬液1mg加0.9%氯化钠注射液2ml雾化吸入，每日一次治疗后，能明显改善感冒后咳嗽症状，减少咳嗽次数，提高生活质量等，且不良反应小。3.毛细支气管炎和支原体肺炎3毛细支气管炎和支原体肺炎3.1毛