梅州市地中海贫血病诊断与治疗规范

梅州市地中海贫血病诊断与治疗规范（广东省地贫防治协会梅州分会2006年12月2日草拟）成年人地中海贫血筛查与确诊工作流程图血液学筛查参数阳性：红细胞脆性60%和/或MCV80fl和/或MCH26pgHb电泳分析和/或抗碱血红蛋白分析（两项指HbA2和HbF）两项降低或正常仅其中一项升高两项均升高发现异常血红蛋白进行α地贫进行α和β进行β地贫判断异常血红蛋白病基因诊断和血清铁地贫基因诊断基因诊断(产前筛查者配偶进行电泳)正常α地贫正常α和/或β地贫正常β地贫诊断、遗传咨询诊断、遗传咨询诊断、遗传咨询诊断、遗传咨询若产前筛查者一方诊断为地贫，不管其配偶筛查正常与否，须行同型地贫基因诊断，若夫妇双方均为同类型地贫（α或β）高风险胎儿产前基因诊断重型地贫胎儿正常或轻型地贫胎儿孕妇双方同意终止妊娠并签字继续妊娠终止妊娠新生儿地中海贫血筛查与确诊工作流程图新生儿留脐带血进行筛查脐血红细胞脆性60%和/或父母一方为先证者血红蛋白电泳、抗碱血红蛋白（HbF）测定无HbBart`s,HbF55%和/或发现HbE有HbBart`s,HbF降低或临界其它异常Hb进行β地贫基因诊断进行α地贫基因诊断判断异常Hb病确诊β地贫突变类型确诊α地贫基因型诊断异常血红蛋白病(父母进行基因诊断)(父母进行基因诊断)建档、遗传咨询建档、遗传咨询建档、遗传咨询由各辖区追踪随访地中海贫血筛查与确诊工作程序一、机构简介：由全市各县级和县级以上医疗保健机构的妇产科、儿科、检验科组成梅州市地贫综合防治网络，由广东省地贫防治协会梅州分会制定全市诊疗与防治方案，由各级卫生行政主管部门进行监管。二、由各县级和县级以上医疗保健单位完成各区域内门诊病人、体检儿童、婚检、产检、孕检和新生儿的地中海贫血筛查实验工作。三、各地筛查阳性病例应进行基因诊断，以做出明确诊断；全市筛查阳性病例可送梅州市新生儿疾病筛查中心基因诊断实验室进行诊断。四、各单位应对确诊者进行登记建档，并做好追踪随访。各单位应设有遗传咨询门诊或专人为地贫患者提供遗传咨询或规范的治疗；重型病例可送上级单位进行治疗。诊断规范（参照广东省地中海贫血防治协会规范）地中海贫血是一种由珠蛋白基因缺失或突变导致肽链合成障碍而引起的溶血性贫血，是我省发病率最高的人类单基因遗传病之一。为了规范我省地中海贫血诊断，制定本诊断规范。临床诊断标准（基因诊断标准另定）（一）α地中海贫血1.重型α地中海贫血典型临床表现：常于妊娠30～40周时，胎儿流产、死胎或早产且出生后半小时内死亡。胎儿严重贫血，全身水肿、苍白，肝脾肿大，腹水，胸腔及心包亦常有积液，心脏扩大，有轻度黄疸。胎盘巨大而易碎。孕检时发现胎内羊水过多可能是早期较特征性的表现。脐血血红蛋白分析：几乎全为HbBart’s。（基因型检查：为α0地中海贫血纯合子。）2.中间型α地中海贫血临床表现：婴儿期（1岁左右）开始出现症状，主要表现为轻中度慢性贫血，疲乏无力、肝脾肿大、可间歇发作轻度黄疸，约2/3患者有肝脾肿大。少数病情较重或年龄较大的患儿可出现类似重型β地中海贫血的特殊面容。实验室检查：①血象：贫血程度轻重不一，一般Hb70～100g/L，重者低至Hb30～40g/L，MCV、MCH及MCHC均降低。②血红蛋白分析：可见HBH带，含量为5%～30%，还可见少量HbBart’s。HbA2、HbA和HbF含量正常或稍低。（基因型检查：为-α/--或ααT/--。）3.轻型α地中海贫血临床表现：患者一般无贫血及任何临床症状，或有轻度贫血，肝脾无肿大；感染时贫血可加重。实验室检查：①血象MCV、MCH与MCHC降低；②红细胞渗透脆性降低，Heinz小体生成试验阳性；③血红蛋白分析：HbA2和HbF含量正常或稍低；新生儿期脐血HbBart’s含量增高达3.4%～14%，于生后6个月消失。（基因型检查：为αα/--或αα/αT-或-α/-α。）本病需与缺铁性贫血相鉴别。4.静止型α地中海贫血或α2地中海贫血无临床表现。诊断：α地中海贫血基因分析结合家族史，作出诊断。（二）β地中海贫血1.重型β地中海贫血临床表现：3～12个月开始出现症状，呈慢性进行性贫血，面色苍白，腹部逐渐隆起，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而加重，3～4岁时明显，身材矮小，消瘦，肝、脾进行性肿大；由于骨髓代偿性增生导致骨骼变形，颅骨改变明显，表现为头颅变大、额顶及枕部隆起、颧高、鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，两眼距增宽，形成特殊的“地中海贫血面容”；实验室检查：①血象：贫血明显，多数Hb50g/L；呈小细胞低色素贫血，红细胞大小不匀，异形、嗜碱性点彩比较明显，靶形细胞占所有红细胞的10%～35%；可见有核红细胞，网织红细胞正常或增高。②红细胞渗透脆性降低。③血红蛋白分析：HbF明显增高，大多40%，最高可达98%，是诊断重型β地中海贫血的重要依据。HbF不增高应排除近期输血的影响，可在输血后2周左右复查。HbA减少，HbA2正常或减少。（基因检查：可确定基因型。）2.中间型β地中海贫血临床表现：贫血程度和临床症状多介于重型和轻型β地中海贫血之间。发病年龄迟于重型，多在幼童期出现轻中度贫血，无特殊面容，脾脏常肿大。少数较重的中间型β地中海贫血患者，贫血较重，脾脏明显肿大，需输血。实验室检查：①血象：轻中度贫血，细胞形态同重型β地中海贫血。②红细胞渗透脆性降低。③血红蛋白分析：HbF增高，含量一般为40%～80%；HbA2正常或增高，可达4%～5%。（基因检查：可明确基因型。）3.轻型β地中海贫血临床表现：多无症状及体征；或有轻度贫血，脾脏轻度肿大，贫血可因妊娠或感染而加重；生长发育正常，无骨骼改变，能存活至老年。本型多于重型患者家族调查时被发现。实验室检查：①血象：Hb正常或轻度降低，成熟红细胞有轻度形态改变，可见少量靶形红细胞。②红细胞渗透脆性轻度降低。③血红蛋白分析：HbA2含量轻度增高，平均约5％，这是本型的主要特点；HbF多正常或轻度增高，约为1%～3%；HbA轻度减少。（基因检查：可明确基因型。）治疗规范地中海贫血的传统治疗传统治疗：是指以输血和除铁为主的治疗方法。对于地贫患者来说：“规律输血，足量除铁，避免并发症的发生”是治疗的最基本原则，只有坚持这种最基本治疗原则，才能够保障患者日常良好的身体状况和正常的生长发育，为日后进行移植等进一步治愈疾病创造宝贵的机会。1．输血1）输血的目的输血的主要功能是补充红细胞以保持患儿的血红蛋白在正常范围内。正常情况下，6个月－6岁儿童血红蛋白应大于110g/L,6-14岁应大于120g/L。如果患儿只在严重的贫血时（血红蛋白30－40g/L）才输血以维持生命，平时血红蛋白低于80g/L，这种输血法称为低量输血法。低量输血诱发贫血性心脏病，使得患者极少能活至成人。目前主张采用高量输血法，就是在患儿血红蛋白很低时给予密集输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白水平迅速上升至120－150g/L，然后再每四周输注一次，使患儿的血红蛋白维持在100g/L以上。高量输血法能使患儿基本保持正常生长发育。高量输血法的长处在于：1.明显改善贫血状况，使身体各组织得到足够的氧气，保证患儿的正常生长发育，心脏功能维持良好。2.抑制骨髓的明显增生，使骨骼生长强壮，减轻地中海贫血的特殊外貌。3.预防脾功能亢进。4.纠正贫血，避免从食物中吸收过多铁质。但高量输血的患者仍然存在体内铁质堆积过多的问题，只是当血红蛋白正常时，身体较能抵抗铁质所造成的损害。2）如何规律输血大部分重型β-地中海贫血的患者需要终生输血。一般情况下，当患儿血红蛋白不能保持达到70g/L；生长发育落后；有明显的骨骼的改变，特别是有失聪的情形时提示患儿需要开始规律输血。通常情况下，患者每周血红蛋白下降10g/L，因此每四周需要输注浓缩红细胞每公斤体重12ml。接受高量输血法患儿的心脏功能较好，每公斤体重12ml的输血量是安全的；对于不规律输血或低量输血的患儿，由于多合并有贫血性心脏病，因此宜采用少量多次的输血的方法，将所需输血量分为两天输注或每两周输注一次。随着患儿的长大，每次所需血量亦随着增加。输血需要量与体重呈正比关系，对于脾脏过大的患者，血液破坏过多，输血需要量增加，脾脏切除后又可减少输注量。每次输血前后均应检测血红蛋白水平，从而掌握输血的频率，防止出现“低量输血”的情形。对于以往低量输血的患者，在输完一次血后的第二到第五天再给予第二次输血，将血红蛋白提升至120－150g/L，以后再维持每四周输血1－2次，就可转为高量输血，当转为高量输血后，患儿会立即感到很有活力，食欲好转，生长增快，约半年后骨骼会变得强壮。输注的浓缩红细胞应来自各地市血液中心。3）输血并发症a)过敏反应当患者对所输注血液的血细胞发生过敏反应时，可出现发热、寒战；当对所输注的血浆成分发生过敏反应时，患者可出现寻麻疹。如果仅仅是偶然发生输血反应，可以在输血前口服解热镇痛药或抗过敏药；如果经常发生输血反应，应该输注洗涤红细胞；另一防止“发热反应”的方法是使用过滤器过滤白细胞。防止输血反应比较经济的方法是在输血前注射地塞米松或氢化可的松，每月一次小剂量的类固醇激素是安全的。b)溶血反应由于配血或输血过程中的错误，造成ABO血型不合溶血反应，患者表现为发热、寒战，解酱油色尿。这要求血库工作人员及输血的护士严格查对姓名及血型，防止发生输错血。25％地中海贫血患者可产生某种红细胞抗体，使得患者在输血后血红蛋白快速下降，如果患者是在5岁后才规律输血的，较易产生红细胞抗体。解决的方法是找出“完全的适合的供血者”，这需要非常仔细的筛查血液，确定所输血液不会对患者特定的红细胞抗体产生反应。另一解决的方法就是给患者服用小剂量的类固醇激素。c)传染性疾病输血最常见的感染是病毒性肝炎：1、乙型肝炎，这是由于少量乙肝病人处于“窗口期”,所以仍有输血引起的乙肝的可能。因此地中海贫血患者应该常规进行三剂乙肝疫苗的接种，（第0、1、6个月注射）。2、丙型肝炎，可造成严重急慢性肝炎，目前丙肝尚无有效疫苗来预防。2、除铁治疗1）铁过多的毒性输血和从肠道中吸收过多的铁，这两方面均可引起重型β-地中海贫血患者体内铁负荷过多。反应体内铁过多的最好指标是铁蛋白浓度。铁蛋白是结合了铁并储存在肝脏和其他组织的物质，小量铁蛋白流入血中，可反应体内储存铁的含量。铁在体内具有非常高的活性，二价铁和三价铁之间的转换将获得或丢失电子产生有害的自由基，这些不成对的电子可造成细胞膜、细胞器及DNA的损害，引起细胞死亡和纤维化，导致全身多组织损害。如果不进行除铁治疗，这种损害将是致命的。重型β-地中海贫血输血相关的铁负荷在第二个十年是致命的，主要是心脏并发症，此外还可因脑垂体的损害引起性机能减退及生长迟缓，还可见到内分泌的并发症包括糖尿病、甲状腺机能减退、甲状旁腺机能减退。肝脏纤维化和肝硬化、伴发的慢性肝炎也都是严重的并发症。2）开始除铁治疗的时机对于重型β-地中海贫血患者，当输血后体内铁储存铁造成组织损害时就应该开始除铁治疗。通常是在输血10－20次后或体内铁蛋白水平超过1000ug/L时开始。如果在3岁以下开始除铁治疗，需要降低去铁胺用量并监测生长和骨发育情况。如果可能，建议检测肝铁含量。3）如何监测铁负荷在除铁治疗过程中应密切监测铁负荷，以便评价除铁治疗的效率，预防过渡除铁带来的并发症。监测血清铁蛋白：这是比较简单的方法，它反应体内储存铁的多少，对诊断重型β-地中海贫血也有意义。血清铁蛋白低于2500ug/L可降低心脏并发症的发生率。推荐的标准应为血清铁蛋白持续低于1000ug/L。如果短时间内血清铁蛋白的突然升高，应注意检查是否合并肝炎或其他感染。通常情况下应每三个月检查一次血清铁蛋白，对于降低去铁胺用量防止铁蛋白过低的毒性反应具有重要意义。有条件的医院可检测肝铁含量及尿铁。4)常用的除铁剂：目前常用的除铁剂包括去铁胺注射剂及奥贝安可口服片剂。5)去铁胺的应用目前应用最早且较为广泛的除铁剂是去铁胺（诺华公司），它将提高患者的生存及降低铁过多相关的并发症。不利之处在于去铁胺过于昂贵及非肠道途