第6讲主要组织相容性复合体及其编码分子(第8章).

第六讲主要组织相容性复合体及其编码分子(第8章，P76)[目的要求]1.掌握MHC、HLA的概念；HLA-I、II类分子的编码基因、分子结构、分布及意义。2.熟悉MHC的结构及多基因性，MHC分子和抗原肽的相互作用。3.了解免疫功能相关基因，MHC的多态性，HLA的医学意义。一、概述1、组织相容性：指在进行器官移植时，受者对供者的组织器官的接受、容纳程度。2、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织抗原(同种异型抗原)，亦称移植抗原。组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原引起强烈而快速排斥反应引起弱而慢的排斥反应3、主要组织相容性复合体majorhistocompatibilitycomplex,MHC——指编码主要组织相容性抗原的连锁基因群，由其编码的细胞表面抗原决定了机体的组织相容性，并与免疫应答反应、免疫调节有关。小鼠MHC—H-2复合体人类MHC—HLA指编码HLA的基因(即HLA基因复合体)指人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)，即人类主要组织相容性抗原多基因性二、MHC结构及其多基因特性多态性多样性(diversity)多基因性----即在同一个体中，HLA复合体由多个基因座位组成。多态性----从群体中,一个基因座位上存在多个等位基因。HLA位于人第6号染色体短臂上，基因长度为3600kb，有224个基因座（128/96）传统上分：HLA-I类基因、HLA-II类基因、HLA-III类基因多基因性(polygenic)现在分2类：经典的HLA-I类基因和经典的HLA-II类基因免疫功能相关基因(一)经典的HLAⅠ类和Ⅱ类基因及其表达产物1、经典的HLAⅠ类和Ⅱ类基因经典HLA-I类基因：B、C、A--编码HLA-I类分子（链）经典HLA-II类基因：DP、DQ、DR--编码HLA-II类分子（链和链）HLAI和II类等位基因产物的表达具有共显性的特点2、HLA分子由一条链和2m组成，链的N端胞外区分为1、2、3三个结构域，其中1、2构成抗原结合槽，与处理后的抗原肽结合形成MHC-抗原肽复合物。①HLA-I类分子结构2312m抗原结合糟15号染色体HLA-I类分子分布在所有有核细胞膜上②HLA-I类分子分布▼识别和提呈内源性抗原肽③HLA-I类分子的功能▼与CD8结合，对CTL的识别起限制性作用TCR—抗原肽;MHC-ICTL杀伤效应必须在TCR识别正确抗原表位的基础上，并在自身MHC的限制下才能发生(2)HLA-II类分子①HLA-II类分子结构由一条链和一条链组成，两条肽链的胞外区分别有1、2和1、2两个功能区，由1与1共同形成抗原结合槽。抗原提呈细胞(如B细胞、巨噬细胞、树突状细胞)及活化的T细胞等②HLA-II类分子分布▼识别和提呈外源性抗原肽③HLA-II类分子的功能▼与CD4结合，对Th的识别起限制性作用TCR—抗原肽;MHC-II(二)免疫功能相关基因1、血清补体成分编码基因2、抗原加工提呈相关基因3、非经典I类基因4、炎症相关基因三、HLA多态性(一)多态性的含义指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念HLA的多态性，主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基序列上的不同。I类分子---1和2；II类分子---1和1HLA基因分型(二)HLA多态性的产生及生物学意义MHC分子在结构和抗原提呈能力上的差异，造就了人群对病原微生物入侵的反应性和易感性不同的个体，体现了人类强大的生命力，亦是长期自然选择的结果。1.连锁不平衡指不同基因座上的等位基因同时出现于一条染色体上的几率高于随机出现的频率的现象。DRB1*0301B6B8ABDRB5B8B3DRB4CB2B11DRB7DRB1*0301DRB69%12%连锁出现的随机频率：9%7%=0.63%7%(三)HLA基因的遗传规律2、单体型一条染色体上HLA不同座位等位基因的特定组合。A1A2B8B35单体型A1/B8A2/B35单体型遗传生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单体型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。A1A2B8B35A2A10B40B16父母×cdA2B40A2B40A1B8A2B40A1B8A10B16A2B40A10B16acadbcbd1234ab四、MHC分子和抗原肽的相互作用1、MHC分子抗原结合槽的特点MHCI、II类分子接纳抗原肽的结构是位于该分子远膜端的抗原结合槽。☆I类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8~10个氨基酸残基。☆II类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13~17个氨基酸残基甚至更多。MHCI类分子MHCII类分子抗原肽：8~10aa抗原肽：13~17aa2、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础锚定位----分析从HLA分子抗原结槽上洗脱下来的各种天然抗原肽一级结构，发现都带有两个或两个以上的与MHC凹槽相结合的特定部位，这就是锚定位。NH2抗原肽凹槽锚定位(锚定残基)MHC-II分子C00H锚定残基----锚定位的氨基酸残基称为锚定残基。能够和同一类MHC分子结合的抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。同一HLA分子所接纳的抗原肽有显示相互作用特点的共用模体(consensusmotif)。共用模体(共同基序)3、抗原肽和HLA分子相互作用的特点1、专一性特定的MHC分子可凭借所需要的共同基序选择性结合抗原肽，即具有一定的专一性。2、包容性MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一的关系，而是一种类型的MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段，这就是包容性。同一MHC分子可提呈不同抗原肽.不同的MHC分子递呈同一抗原的不同表位,造成个体应答的差异五、HLA与临床医学1、HLA与器官移植3、HLA与疾病关联2、HLA异常表达与临床疾病①HLA-I类分子表达异常，如肿瘤细胞②HLA-II类分子表达异常，如I型糖尿病4、HLA与法医学ankylosingspondylitis(HLA-B27)强直性脊柱炎[重点和难点]重点：*MHC和HLA的概念HLA的基因组成（经典的I、II类基因组成）*HLA-I、II类分子的结构、分布及功能（比较）。难点：*MHC的多基因性与多态性；*HLA基因复合体的基因区、基因位点及其编码的抗原。*MHC分子和抗原肽的相互作用