肝硬化低钠血症的处理

肝硬化低钠血症的处理中国实用内科杂志2013-09-16分享作者：第三军医大学西南医院王宇明长期以来，学术界公认肝硬化合并低钠血症的处理十分困难。随着近年来对低钠血症在肝硬化中危害的深入研究，以及治疗肝硬化低钠血症药物的开发，包括新药普坦（vaptans）的发现，特别是托伐普坦的上市，开辟了有关肝硬化低钠血症处理的新思路，引起了更多的关注。处理原则低血容量性低钠血症患者的治疗重点是使用生理盐水等提高血容量和去除导致机体发生低钠血症的病因（通常是利尿剂）。相反，高血容量性低钠血症（稀释性低钠血症）患者治疗重点在于促进肾脏排除自由水，其最终目标是减少循环中相对于血钠来说过多的水。传统方法液量限制（1.0~1.5L/d）是传统治疗肝硬化稀释性低钠血症的标准方案。然而，这一方案易致患者感到口渴，从而难以长期坚持。同时，已证实本方法作用十分有限。前瞻性随机对照研究将普坦类和安慰剂作比较，所有患者均严格限水，结果发现限水在安慰剂组血钠浓度提高超过5mmol/L的比例仅占0~26%。高张氯化钠在临床上用来治疗严重的低钠血症，以防止出现致命的并发症；但如脑水肿严重，其作用有限，且可能加重腹水和水肿。加之，应该注意的是过快地纠正血钠浓度同样有严重危害，因其可能导致脑桥中央髓鞘溶解。因此，目前不推荐将高张氯化钠常规用于治疗肝硬化高血容量性低钠血症。碳酸锂由于可抑制AVP介导的腺苷酸环化酶升高而被考虑用于治疗稀释性低钠血症，但由于其治疗剂量与中毒剂量接近，且可能具有肾毒性，致使临床应用受到限制。去甲金霉素是一种抗利尿激素的拮抗剂，具有选择性排水作用而排钠较少，过去曾被用于治疗稀释性低钠血症，但由于其具有肝肾毒性及光敏性，且能导致儿童和孕妇的骨及牙齿异常，故目前在临床上已较少使用。此外，部分研究发现，白蛋白可改善血钠浓度，但这些研究的患者数量太少，且随访时间过短，其疗效难以肯定。总之，肝硬化低钠血症的处理是一个颇为棘手的临床难题，常规的治疗方法疗效欠佳（表1），因此人们的兴趣转向了其他药物如AVP拮抗剂普坦类。精氨酸加压素（AVP）拮抗剂普坦类低钠血症在肝硬化患者中很常见，发病率随疾病的进展而增加。纠正低钠血症可减少肝性脑病的发生率､减少肝脏移植后的并发症､使腹水的处理更有效及提高患者的生活质量。普坦类是一类精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进水的排泄。普坦类呈剂量依赖性地增加尿量和降低尿渗透压，与传统的利尿剂不同，普坦类在健康人体不增加尿钠排出。普坦类治疗时无需限水限盐，短期（1个月）治疗安全。目前普坦类主要包括以下几种：莫扎伐普坦（mozavaptan）､利希普坦（lixivaptan）､考尼伐坦（conivaptan）､沙特普坦（satavaptan）及托伐普坦（tolvaptan）。在短期研究中未发现对肾功能､循环功能和对肾素-血管紧张素-醛固酮系统明显的影响。在所有研究中始终均未发现尿钠排除增加。然而，并非所有的普坦类类药物都相同，目前仅托伐普坦被批准用于肝硬化低钠血症，美国食品与药物监督管理局（FDA）和中国SFDA均批准用于治疗肝硬化低钠血症。托伐普坦为高选择性的V2受体拮抗剂，对托伐普坦的长期随访显示其安全有效；考尼伐坦为V1和V2受体拮抗剂，不能用于肝硬化；利希普坦尚未获得批准；沙特普坦可致QT间期延长，从而未获FDA批准，曾对沙特普坦进行控制和预防肝硬化腹水研究，研究显示沙特普坦组和对照组在腹水控制和预防方面差异无统计学意义，且因沙特普坦组病死率更高，为此数据安全监测委员会要求提前终止研究。最近一项研究报道了普坦类对肝硬化伴低钠血症患者的长期作用。该研究按照对血钠浓度的影响，患者接受了不同剂量的普坦类联合利尿剂治疗，发现从治疗第1天开始直到1年后，患者的血钠浓度得到改善。虽然这一结果令人鼓舞，但尚需更大样本进一步明确普坦类对肝硬化伴低钠血症患者的长期疗效。肝硬化患者使用普坦类最常见的不良反应是口渴，其他可能的不良反应包括：（1）由于明显的体液负平衡所致高钠血症；（2）血钠浓度急剧升高；（3）血容量减少所致肾衰竭。在短期研究中，高钠血症（血钠145mmol/L）罕有发生（2%~4%）。其中肝性脑病和不能摄入足够液体以补偿尿液丢失量的患者发生高钠血症的风险较高。此时应谨慎使用普坦类，患者应住院并密切监测血钠浓度。如果达不到这些条件，患者神志恢复正常前不能使用普坦类。目前几乎所有的研究都强调要避免血钠浓度升高急剧，以防出现严重的神经系统损害，特别是中央性脑桥髓鞘破坏，虽然迄今尚未见相关报道。然而，仍需强调对于住院治疗第1天且血钠浓度升高超过8mmol/L的患者应该不再限制水摄入，并根据血钠浓度制定严格的治疗方案和停止服药。其他普坦类治疗肝硬化腹水的研究也有报道，2项研究表明RWJ-351647和沙特普坦可以有效减少肝硬化腹水，且沙特普坦对无低钠血症的肝硬化腹水患者也有效果。我科在国内托伐普坦（苏麦卡）的临床验证中入组患者数多，疗效满意。应用体会主要有：（1）次日血钠水平即显著增高接近正常水平；（2）1~7d下肢水肿可显著改善；（3）第2~5天和第7天患者腹围较基线时亦有显著改善；（4）主要不良反应为口渴，首日不必限水，有助于减少相关不良反应或并发症。低钠血症-顽固性腹水-急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）之间的关系虽然三者均可独立存在，但多数患者仍常见相互关联及连续发展。首先，低钠血症可见于近半数失代偿性肝硬化而低钠血症及水钠潴留又成为顽固性腹水及AKI的重要原因。其次，一旦形成顽固性腹水，致使低钠血症及水钠潴留进一步发展，更易形成AKI。最后，AKI作为最终的并发症，发生后反过来导致低钠血症（包括水钠潴留）及顽固性腹水。鉴于AKI的极高病死率，从源头上处理低钠血症是预防顽固性腹水及AKI的关键措施。关于与其他药物的联合应用托伐普坦与传统排钠利尿剂的联合使用可以通过前者排出自由水减少后者排钠的缺点，可有效减少患者的腹水及脑水肿，并已有初步的应用经验。而托伐普坦与特利加压素的联合使用通过后者降低门静脉压力增加肾脏血流量，对AKI及HRS的治疗是有希望的疗法，但仍有待进一步研究证实。总之，应用托伐普坦纠正低钠血症可使患者得到以下益处：（1）减少肝性脑病的发生率；（2）减少肝移植后的并发症；（3）使腹水的处理更为有效；（4）显著提高患者的生活质量。虽然最近FDA发布公告称，托伐普坦可导致肝损害，建议患者用托伐普坦应不超过30d，且有潜在肝病的患者不应服用该药。然而，目前关于托伐普坦用于肝硬化低钠血症的研究中均提示短期应用托伐普坦是安全有效的，提示其代表了新的治疗方案，且是目前惟一可以用于肝硬化低钠血症的普坦类药物。（参考文献略）摘自：王宇明,肝硬化合并低钠血症的处理.中国实用内科杂志.2013,33(9):679-683.