第一章-抗原

第一节抗原的有关概念1、抗原（antigen，Ag）是指能与TCR/BCR（T/B细胞抗原受体）特异性结合，导致T/B淋巴细胞活化产生正免疫应答，即诱导抗体和/或效应T细胞产生，并能与之特异性结合，产生免疫效应或反应的物质特异性结合免疫效应免疫反应reaction（抗原性）免疫应答response（免疫原性）某物质机体与相应TCR/BCR结合免疫效应物质效应细胞效应分子抗原（Ag）的特性免疫原性（immunogenicity）：能刺激机体产生免疫应答的能力，包括诱导产生抗体及效应T淋巴细胞。抗原性（antigenicity）或免疫反应性：与Abor效应T淋巴细胞，即免疫应答产物发生特异性结合的能力。2019/12/19免疫原性(immunogenecity)AgTBT浆细胞致敏T细胞抗体2019/12/19抗原性(antigenicity)AgTBT浆细胞致敏T细胞抗原性二、完全抗原、半抗原和载体完全抗原（immunogenecity）：同时具有免疫原性与抗原性的物质如细菌，病毒和大多数蛋白质等。半抗原（hapten）：只有抗原性，而无免疫原性的物质如某些药物，多糖，类脂等小分子物质。载体（carrier）与半抗原结合而赋予其免疫原性的物质如蛋白质。第二节决定抗原免疫原性的条件•（一）异物性•（二）大分子物质•（三）结构与化学组成•（四）机体因素一般指抗原与所刺激的机体自身物质的差异。免疫学中的异物指凡在胚胎期未与免疫细胞接触过的物质。*与机体的组织结构不相同的物质，如异种血清、细菌，病毒等*机体的免疫系统从未接触过的物质，如精子、眼晶状体蛋白等异物性异物性是抗原的首要性质•异物性为首要性质：胚胎期未接触到的抗原成分或其化学结构与宿主自身成分不同的物质视为异物。–异种物质如异种血清、细菌，病毒等–同种异体物质如人类红细胞血型抗原–自身成分如精子、眼晶状体蛋白等•某些情况下，自身成分也可成为抗原。第三节抗原的特异性与交叉反应性一、抗原的特异性二、共同抗原和交叉反应一、抗原的特异性（specificity)1、特异性：指抗原刺激机体产生免疫应答及其与应答产物发生反应所显示的专一性2、抗原的特异性包括：免疫原性的特异性：产生针对该抗原的特异性抗体和（或）致敏淋巴细胞抗原性的特异性：某一特定抗原只能与其相应的抗体和（或）致敏淋巴细胞特异性结合而出现反应。特异性是免疫应答最重要的特点，也是免疫学诊断和免疫学防治的理论依据。决定抗原的特异性的物质基础是抗原分子中的抗原决定簇。1、抗原决定簇（antigenicdeterminant，Ag-D/AD），又称表位（epitope）：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，它是TCR/BCR及抗体特异结合的基本单位。2、抗原决定簇构成及作用由5~7个氨基酸、单糖或核苷酸组成。决定该Ag的特异性性质不同则特异性不同。性质相同,但空间位置不同,特异性也不同。性质,位置相同,但旋光性不同,特异性也不同。与相应Ab结合NH2NH2NH2NH2COOHCOOH化学基团（COOH）的位置对半抗原-抗体反应特异性的影响载体-苯胺载体-邻位氨基苯甲酸载体-间位氨基苯甲酸载体-对位氨基苯甲酸半抗原反应针对下列物质的抗血清+++–––––++++––––+++–+++––苯胺COOH邻位氨基苯甲酸间位氨基苯甲酸对位氨基苯甲酸二、共同抗原和交叉反应1、共同抗原（commonantigen）两种不同的抗原间具有相同或相似的Ag决定簇称为共同抗原。2、交叉反应抗体可与具有相同或相似的Ag决定簇的不同抗原发生反应3、应用发病机制的研究协助实验室诊断第四节医学上重要的抗原物质•1）病原微生物及其代谢产物如细菌及其外毒素，病毒，螺旋体等。•2）动物免疫血清如马血清来源的抗毒素等。•3）异嗜性抗原ForssmamAg一类与种属无关，存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原如A族链球菌Ag与人心肌成分之间的共同抗原，变形杆菌0X19株与某些立克次体之间的共同抗原。意义；发病机理的研究协助诊断4）同种异型抗原：来自同种不同个体的抗原，如ABO血型抗原、Rh血型系统、组织相容性抗原系统等5）自身抗原:能引起机体发生免疫应答的自身组织成分机体的免疫系统从未接触过的物质，如精子、眼晶状体蛋白等在病理情况下可成为自身抗原,可导致自身免疫病.6）肿瘤抗原:指细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称.可分为:肿瘤特异性抗原(TSA):只存在于肿瘤细胞表面,为某一肿瘤细胞所特有的抗原.如在黑色瘤,乳腺癌等肿瘤细胞表面存在TSA.肿瘤相关抗原(TAA):非肿瘤细胞所特有,正常细胞也可表达的抗原,但在细胞癌变时,其含量明显增加，包括某些糖蛋白、胚胎性抗原等。如甲胎蛋白与肝癌有关;癌胚抗原与结肠癌有关等.7）超抗原（superantigen，SAg）定义：某些抗原物质，只需要极低浓度（1~10ng/ml）即可激活体内约2~20%的T细胞克隆，产生极强的免疫应答，但又不同于丝裂原的作用，这类Ag称SAg。SAg的种类内源性（病毒性）SAg：多为逆转录病毒如小鼠乳腺肿瘤病毒蛋白；外源性（细菌性）SAg：多为细菌的外毒素，如金葡菌的肠毒素、链球菌致热外毒素、SPA、HIVgp120等。（。SAg的生物学意义（1）导致T细胞功能失调，继发免疫抑制状态（2）参与某些病理过程的发生：活化多数T细胞，产生大量CKs如IL-2,TNF,CSF等而致病如毒性休克综合征（3）诱发某些自身免疫病（4）可参与机体的抗肿瘤免疫超抗原与普通抗原比较───────────────────────特点普通抗原超抗原───────────────────────物质属性蛋白质、多糖细菌外毒素、逆转录病毒蛋白应答特点须被APC处理无须被处理然后被T细胞识别直接刺激T细胞反应细胞B细胞、T细胞CD4+T细胞T细胞反应频率1/106～1041/20～1/5与MHC结合部位肽结合槽非多态区与TCR结合部位α链V区-β链V区β链V区MHC限制性+-APC处理+-───────────────────────•组织相容性（histocompatibility）是指在不同个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度。若移植物能被受体“容忍”或“相容”，则不被排斥而在受体体内存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，则出现移植物被排斥或移植物抗宿主反应，器官的移植亦告失败。第五节主要组织相容性复合体及其编码分子•MHC是移植排斥反应的主要决定性因素，但在机体免疫系统的生理性免疫应答上也有着重要作用。•科学家们在60年代证明，不同近交系的豚鼠或小鼠用简单的多肽免疫后，能否产生抗体是具有自体支配的特性的，即决定于MHC。•20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。•各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（MHC)，人的MHC统称为HLA。•MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。◆MHC分子为T细胞分化发育所必需◆MHC分子为免疫应答的启动和调节所必需组织相容性抗原（移植抗原）：----指引起移植排斥反应的抗原主要组织相容性抗原（系统）：----能引起强而迅速排斥反应的抗原次要组织相容性抗原（系统）：---引起慢而弱排斥反应的抗原主要组织相容性复合体:MHC---指编码主要组织相容性抗原的基因群多基因性HLA分子结构与功能一.HLA-Ⅰ类分子的分布、结构和功能1.分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。存在形式：膜结合：不同的组织细胞表达Ⅰ类分子量不同，如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏(其次)，神经组织(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。2.结构：二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白,Ig超家族成员)：◆链（重链）：340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ类基因编码，具有高度多态性。◆2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，由15号染色体基因编码。•根据许多I类分子的氨基酸序列及HLA-A2和HLA-AW68的晶体结构分析，可把I类分子分为4个区：胞氨基端的结合多肽区胞外免疫球蛋白类似区跨膜区胞质区HLAＩ类分子的结构HLA-I类分子由α链和β2m非共价结合组成•肽结合区:α1和α2组成肽结合区（结合抗原肽的部位）•Ig样区:α3和β2m组成Ig样区，α3和Tc细胞表面的CD8分子结合•跨膜区：将Ｉ类分子固定在细胞膜上•胞浆区：参与跨膜信号的传递CD8分子识别部位结合位点细胞外信号的传递稳定HLA—I类分子结构和表达二.HLA-Ⅱ类分子的分布、结构和功能1.分布：（1）APC---B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；（2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。HLAＩＩ类分子的结构HLA-II类分子由α链和β链组成•肽结合区:α1和β1组成肽结合区（结合抗原肽）•Ig样区:α2和β2组成Ig样区，β2和T细胞表面CD4分子结合•跨膜区：将IＩ类分子固定在细胞膜上•胞浆区：参与跨膜信号的传递CD4分子识别部位细胞外信号的传递（抗原Ag）MHC-ⅠMHC-Ⅱ分布几乎所有的有核细胞表面APC细胞和活化T细胞表面组成由α链（α1、α2、α3）和β2m链组成由α链（α1、α2、）和β链（β1、β2）组成肽槽α1、α2结构域α1、β1结构域结合抗原内源性抗原外源性抗原抗原肽8~10个氨基酸13~17个氨基酸抗原处理蛋白酶复合体溶酶体和胞内小体MHC-Ⅰ分子与MHC-Ⅱ分子比较I、II类MHC分子的生理功能免疫调节功能病原微生物的侵袭、感染几乎伴随着人生的整个过程。对此，机体必须建立一个精细、强大的防御体系来阻止微生物的侵害。机体免疫系统的重要特点和基本措施之一，就是建立起一个精细的识别系统，它既能预知存在的抗原，又表现出与抗原结合的高度特异性。无论是T效应淋巴细胞，还是B淋巴细胞分泌的抗体，对细胞外空间存在的微生物抗原都能识别并与之结合将其清除。但对静止的（即非激活型的）T、B细胞来说，并不能识别这些游离的抗原。此外，对于寻那些在细胞内寄生的病原微生物就更难于识别和清除了。免疫系统并不因此而束手无策，对此便产生了表达在T细胞表面的高度抗原特异性的T细胞抗原受体（Tcellreceptor,TCR）和细胞呈递抗原的分子—MHC系统。MHC分子所具有的重要生理功能就是对机体免疫应答的调节作用。TCR不能识别完整的抗原分子，只能识别由MHC分子呈递的源于微生物蛋白质的分解片段I类MHC分子的抗原呈递Ⅰ类MHC分子广泛分布于有核细胞的膜上，以淋巴细胞上的密度最大、最为完全。此外还分布于血清、尿液和初乳等体液中。Ⅰ类MHC分子呈递的抗原是细胞内源性多肽。II类MHC分子的抗原呈递Ⅱ类MHC抗原选择性地分布于具有免疫功能的细胞（B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、激活的T细胞等）以及精子、血管内皮细胞、皮肤的朗罕细胞等细胞膜上。Ⅱ类MHC分子呈递外源性的抗原多肽于APC表面。参与免疫应答的调节：免疫应答启动中起重要作用MHC限制性对免疫应答强弱的调节参与固有免疫应答的调控参与T细胞的分化过程：•参与T细胞的阳性选择和阴性选择，使T细胞获得了MHC限制性•自身抗原中枢性免疫耐受诱导同种异体移植排斥反应：二HLA在医学上的意义器官移植移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。一精一卵的孪生同胞间，由于HLA抗原完全相同，故相互移植后，移植器官可以长期存活。同卵孪生同胞同胞亲属无血缘关系者HLA基因座位配合的重要依次：HLA-DRHLA-BHLA-AHLA与疾病的关系不同物种对不同疾病的抵抗能力是不同的，这是受遗传控制的。MHC基因所表达的Ⅰ、Ⅱ类抗原对免疫应答起调节作用，所以物种之间遗传的差异表现在MHC基因差异时，就可能反映在对各种疾病的免疫应答能力即免疫力上。在群体调查研究中，发现某些疾病的发生率与一些特殊型别的HLA有关。同时还了解到，HLA与细菌性、病毒性感染之间有一定的关系，这可能反映出HLA与针对这些抗原的免疫应答之间的关系。例如对于风疹病毒，当人接种风疹疫苗后，通过对抗血