肺间质性疾病的诊断治疗进展

肺间质性疾病的诊断治疗进展中山大学附属第一医院呼吸内科容中生现代呼吸系统疾病四大疾病谱感染性疾病(包括结核)、支气-肺肿瘤性疾病、气流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘)和肺间质性疾病(ILD)。前三者的临床诊断已基本解决，而ILD在诊断与治疗方面尚存在问题，该类疾病有很强的致纤维化倾向，贻误早期诊断，常可致不可逆后果。间质性肺疾病的概念ILD是指以肺泡炎为主要病变所引起的一组疾病群，随病变进展发生间质纤维化乃至蜂窝肺的病理改变。ILD病变不仅限于肺泡壁，也可波及细支气管领域，由于细支气管和肺泡壁纤维化，使肺顺应性↓，肺容量减少和限制性通气功能障碍。细支气管的炎症及肺小血管闭塞引起通气/血流比例失调和弥散功能降低，最终发生低氧血症和呼吸衰竭。ILD病因谱及分类ILD包括一大组病因各异，但临床表现与X线征象相仿的异质性疾病群，在查找病因或明确病性质时，可按以下分类进行必要的病史和实验室评价：环境或职业因素引起的ILD：如外源性肺泡炎、有机/无机粉尘、气体/烟雾/蒸汽等。药物或某些治疗引起ILD：如抗生素、抗炎剂、抗肿瘤药、心血管药、口服降糖药、氧疗、放射治疗及吸毒等。风湿病诱发ILD：如风湿性关节炎、SLE、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、Sjögren综合征等。ILD病因谱及分类肺泡充盈性疾病：弥漫性肺泡出血、Goodpasture综合征、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、嗜酸性肺炎等。肺血管病群ILD：Wegener’s肉芽肿、Churg-strans综合征、过敏性血管炎、坏死性结节性肉芽肿等。遗传性疾病：家族性特发性肺纤维化、结节硬化症、Gaucher病、Niemann-pick病等。原发性间质性肺疾病：IPF、UIP、DIP、结节病、BOOP、LIP、组织细胞病等。其他ILD病因谱及分类间质性肺疾病(ILD)一般被分为原因不明和原因已明两大类。前者除结节病、结缔组织病肺疾病外，特发性肺纤维化(IPF)是较为常见的一种疾病。后者中有矽肺、外源性过敏性肺炎等。特发性肺间质纤维化(IPF)本病虽较少见，但临床时有发现，临床诊断有一定难度。其病因未明，目前认为遗传、感染(病毒感染)和免疫功能异常可能起一定致病作用。发病机制慢性炎症机制是IPF发病基础。但炎症和免疫效应性细胞究竟是怎样损伤肺实质细胞，导致结缔组织成分增生，最终引致肺纤维化仍未清楚。IPF发病进程可概括为肺泡炎、肺实质损伤和修复(或纤维化)三个重要环节。一、肺泡炎Am被激活：①释放多种酶类、细胞因子、补体成分等启动或维持炎症过程。②释放中性粒细胞氧化物质如LTB4、IL、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒细胞进入肺泡腔加重肺泡炎症。③Am与粒细胞一起可释放毒性氧化物，氧自由基是肺实质尤其是上皮细胞的强损伤物质。④Am还有直接释放许多间质细胞的生长因子和纤维连接素(FN)、PDGF和胰岛素样生长因子。除此外，中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等都参与肺泡炎的发生。某些抗原类物质直接刺激，引起一系列免疫病理反应，一系列炎症、损伤作用发生。肺泡炎发生有许多细胞参加，其中肺泡巨噬细胞(AM)起关键作用。二、肺损伤弥慢性肺间质炎症造成广泛肺损伤是IPF发病中的重要环节1.毒性化合物是主要的致损伤物质。中性粒细胞和巨噬细胞均释放而直接破坏肺组织2.蛋白酶类—中性粒细胞来源的胶原酶和其它蛋白溶解酶也能直接破坏肺组织3.细胞毒性T细胞(CD+8)可能参与4.细胞粘附因子（或称结合素）的作用：Am表面的β2结合素和ICAM间相互作用可使粒细胞粘附于内皮细胞表面，从而穿过血管内皮细胞层到达炎症病变区域，同时损伤内皮细胞功能，引起内皮通透性改变。三、修复和纤维化与肺损伤同时，复杂的修复过程也在进行，包括间质细胞增殖、基质成分生成增多，胶原代谢异常、肺纤维化过程持续进展，以蜂窝肺告终。综上所述，可假设在某种持续存在的抗原性物质刺激下，肺内淋巴细胞聚集，免疫球蛋白产生，在某些细胞因子如α-干扰素的作用下，同时还有免疫复合物一起使Am激活，活化的Am趋化白细胞形成肺泡炎，造成结缔组织和上皮、内皮细胞的广泛损伤。在Am释放生长因子的作用下，成纤维细胞增殖的成分不能拮抗，FB持续复制，纤维化不断进展。伴有平滑肌细胞的增殖，肺内血管也被累及。正常肺功能单位闭锁，形成大片疤痕组织而呈峰窝的终局改变。炎症细胞实质细胞肺纤维化O2OHH2O2嗜酸性细胞肥大细胞巨噬细胞淋巴细胞上皮细胞内皮细胞成纤维细胞FGFD－成纤维细胞生长因子TGF－转移生长因子IGF-1－胰岛素生长因子HB-EGF－肝素结合表皮样生长因子IFN－干扰素PGE－前列腺素E2ET-1－内皮素-1临床表现1.症状：各年龄组均可罹病，以40-70岁较多进行性加重的呼吸困难最主要症状，约占84-100%，一般进入呼吸功能不全，影响活动多在1-3年，少数年长者也能保持多年相对稳定不变。刺激性干咳、合并细菌感染时有咳痰乏力、厌食、消瘦等，发热较少见，有时有关节疼痛，但出现胸痛较少2.体征：安静时呼吸频率稍增加，稍活动即出现明显气短。晚期安静时，甚至吸氧情况下仍感明显呼吸困难。半数病人吸气时双肺底可闻及连续、高调湿性罗音(velcro罗音)。重症者发绀、低血症、至终末期才合并高碳酸血症杵状指趾常见(64-90%)，但不伴有肺性骨关节病。胸部X线：早期双下肺野模糊如磨砂玻璃样密度增高影，肺泡性浸润性病变，随病情进展，肺野内出现线性条状纹理，如细网格样，称网状阴影，在网状阴影上同时出现多数1－5mm大小结节，则为网状结节状阴影。病情晚期肺体积因纤维化而缩小，纤维条索影间可见环形小囊性透亮区称蜂窝肺，为纤维化伴终末细支气管扩张成腔所致。95%以上的肺间质病变可经胸部平片发现，5%左右病者胸片可正常。实验室检查2.CT和高分辨CT(HRCT)检查3.肺功能检查通过功能测定可发现限制性通气功能障碍；一氧化碳弥散数量下降。PaO2降低不伴有PaCO2升高，或运动后PaO2明显下降是IPF肺功能检查特点。4.血清学检查ESR常↑、血清免疫球蛋白↑、类风湿因子、抗核抗体阳性、部分病人血清中抗肺胶原抗体阳性。5.纤支镜检查和BAL6.肺活检ILD影像学征象应拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。主要征象：磨玻璃影：为模糊的密度增高影，反映肺泡渗出，浸润、为病变早期或急性阶段，属可逆性改变。网状影：双肺底部网状形、提示间质水肿或纤维化，随病情发展，出现粗网状影，至病变晚期可出现环状条纹影。结节影：结节大小、形状和边缘可各不相同，为肺内肉芽肿和肺血管炎。网状结节影大片弥漫性或节段性浸润和实变多见于嗜酸性肺炎和Boop等。肺功能检查肺功能以限制性通气功能障碍为主，肺活量减少，残气量随病情进展而减少，随之肺容量也减少。最明显改变为一秒率(FEVI/FVC%)出现高值，如已达90%对支持ILD诊断最可靠。残气量降低情况下发生MEFV为最大峰值和V50、V25增大对ILD诊断也有用。动态观察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的变化对ILD预后有意义。影响生存率的指标：VC在80%以下、FEV1.0%90%以上、DLco50%以下及PaO2在8.01KPa以下。支气管肺泡灌洗液（BAL）BAL对某些种类的ILD诊断有意义。对病因不明的许多ILD诊断意义不大。但BALF中淋巴细胞增多者，预期对糖皮质激素有良好反应；而PMN、EOS显著增多者单纯激素疗效不佳。病理检查最终确诊有赖病理活检：FNALBTBLBTGLBOLB肺间质疾病具有下列特征应考虑开胸肺活检相对年轻者65岁发热、体重、盗汗、咯血者有明确肺间质病家族史外周血管炎的相关症状，体征气胸病史(尤其是反复发作者)非典型的IPF放射学特征难以解释的胸外表现迅速进展的病变X线影像长期稳定的肺间质病者，出现病情迅速恶化和/或新症状伴胸片出现新的异常协和医院许文兵对24例肺间质疾病的开胸活检回顾性分析结果UIP7例DPB2例BOOP3例急性间质肺炎1例结节病3例机化性肺炎1例肺结核血行播散2例双肺炎性结节1例RBILD1例多发性肺脓肿1例肺组织细胞增生症X1例高分化肺癌1例结论：开胸肺活检作为一种诊断方法，能获得足够肺组织，具有很高的敏感性和特异性，能明确病变的部位和程度。对常规和纤支镜未能确诊的病例，尤其是一些罕见病和不典型病例具有较大的价值。病人是否需要组织学检查？当患者的HRCT表现呈明显的网格样变，甚至峰窝样变时，结合适当的临床表现足以诊断UIP，这种肺活检对病人临床治疗无实际价值。年轻患者，临床和影像学表现均非典型UIP时，考虑长期使用有潜在细胞毒性药物的利弊，应争取获得组织学证据。诊断与鉴别诊断详细病史及体格检查，结合影像学、肺功能检查的异常多可建立IPF的初步诊断。在病情允许下，进行TBLB和BAL检查，多数患者可获诊断，如仍有怀疑难以认定时，则需经肺活检的病理形态学确证。除诊断本病外，还需诊断本病的活动性。BALF细胞成分分析，无论是淋巴细胞或中性粒细胞占优势均是炎症病变有活动性的有力依据。若胸片和HRCT均展示弥漫广泛的纤维化改变，BALF中各种细胞比值接近正常，血清学也无其它提示病变活动的迹象如血沉、免疫球蛋白水平正常时，患者有明显气促、紫绀等症状，估计肾上腺皮质激素和细胞毒制剂治疗不能减轻或控制病情进展，相反更增加继发感染可能。ATS和ERS联合提出非创伤性IPF诊断标准主要标准1.除外其他已知原因的ILD2.肺功能异常包括限制性通气功能障碍(VC↓FEV1/FVC↑)和/或气体交换障碍(PA-aDO2↑DLCO↓)3.肺部HRCT为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺4.TBLB或BAL不支持其他肺病诊断次要标准1.年龄50岁2.隐袭起病或无法解释的呼吸困难3.病程≥3个月4.双肺听到吸气性帛裂音(velcro罗音)临床符合以上4条主要标准和3次要标准可考虑诊断IFP特发性肺纤维化分类(Idiopathicpulmonaryfibrosis)Liebow1975寻常型间质性肺炎(UIP)脱屑性间质性肺炎(DIP)细支气管炎性间质性肺炎(BIPORBOOP)淋巴细胞间质性肺炎(LIP)巨细胞性间质性肺炎(GIP)Katzenstein1998寻常型间质性肺炎=特发性肺纤维化(UIP=IPF)脱屑性肺炎/呼吸性细支气管炎ILD(RBILD)急性间质性肺炎(AIP)非特异性间质性肺炎(NSIP)1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型UIP中年人常见临床起病隐袭，慢性经过，干咳、进行性呼吸困难，杵状指50%X-Ray:肺容积减少，不同程度蜂窝肺病理：病变不均一，分布多变，成纤维细胞、胶原纤维疤痕和蜂窝肺改变。预后不良，死亡率50~70%，平均生存期2.8~6年激素治疗反应尚好DIP/RBILD男性多发起病隐袭，干咳、气促半数有杵状指(趾)1/4肺底部呈模糊、磨玻璃样变，通常无蜂窝肺改变肺泡腔内见巨噬细胞均匀分布60%病人对糖皮质激素治疗反应良好AIP起病急剧病前多有“感冒”样症状，咳嗽、呼吸困难，半数有发热双肺弥漫细结节及磨玻璃样影肺泡上皮细胞损害，炎性细胞进入肺泡腔，透明膜形成预后不良，死亡率高50~80%(平均62%)生存期短，多在1~2个月内死亡激素治疗效果不佳NSIP任何年龄咳嗽、气促，10%发热双侧间质浸润影及磨玻璃影肺泡壁增厚及不同程度炎症、纤维化，肺泡间隔内由淋巴细胞和浆细胞混合浸润预后较好激素反应尚好治疗一、一般IPF患者中仅15-50%有较好反应1.肾上腺皮质激素：Prednison1-1.5mg/kg/d。维持3个月，减至0.5mg/kg/d，6个月再慢慢减量至一年。2.环磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超过200mg/d)口服，或200mg一周2次或1000mg一周一次，静滴。3.硫唑嘌呤：3mg/kg/d4.氨甲嘌呤：可用100