胆汁淤积的治疗方法及药物的概述

胆汁淤积的治疗方法及药物的概述来源：《肝脏》作者：张大志浏览:2567发布时间：2008-10-139:39:00胆汁淤积不是单一的疾病,而是一组临床综合征,且其病因及发病机制十分复杂。因此胆汁淤积的治疗应包括病因及相关并发症的治疗。一、病因治疗1/3的致病原因不明，对基本病因明确的胆汁淤积，如有可能均应力争根治或控制基础疾病。1.肝外胆汁淤积的手术治疗：手术治疗主要用于肝外胆汁淤积。肝外胆汁淤积是肝外或近肝门处大胆管的机械梗阻所致,主要为胆管结石、寄生虫、肿瘤以及感染、发育异常、手术后并发症等引起的肝外胆管阻塞。因此采用手术治疗解除梗阻,一般能取得较好疗效。目前能采用的手术方式有经内镜介入胆道引流术、经皮肝胆道引流术（PTCD）和开腹手术。（1）经内镜介入胆道引流术:以其创伤小、病死率低、住院周期短等优点而成为解除肝外梗阻的首选方式。自1973年经内镜十二指肠乳头括约肌切开治疗胆总管结石以来,经内镜鼻胆管引流术及经内镜胆管支架引流术已广泛用于治疗良、恶性胆道梗阻,取得较好的效果。但ERCP术可能因幽门或十二指肠狭窄、先前的胃肠手术、导管无法插入等因素的影响而不能获得成功。近年有报道ERCP和PTCD失败的患者可在EUS引导下经食管、胃、小肠胆道引流术取得成功,拓宽了内镜的治疗范围。（2）PTCD：自1974年Molnar和Stocknm首先报道采用PTCD缓解恶性梗阻性黄疸以来,PTCD技术上有很大的改善和发展。但PTCD有一定的并发症,如胆汁外漏、腹膜炎、大量胆汁流失引起电解质的紊乱、胆道出血、疼痛和患者生活不便，以致许多患者不愿接受。现已成为胆道梗阻经逆行性胆管造影术治疗失败后的一种选择。（3）开腹手术：因创伤大、并发症多、住院时间长、费用高等弊端而成为胆汁淤积手术治疗的次要选择。但肝移植术仍不失为治愈复发性、顽固性胆汁淤积瘙痒及某些潜在肝脏疾病的最终方法。2.胆小管的免疫性损伤：免疫抑制剂可抑制免疫反应和炎症反应、促进胆汁分泌等作用,能有效改善患者临床症状和肝功能,可用于治疗多种病因的肝内胆汁淤积。但免疫抑制剂由于选择性和特异性的限制,在治疗的同时不可避免地会损害造血系统、免疫系统及肝、肾功能,可能引发更为严重的损害，如硫唑嘌呤的使用可能导致胆汁淤积和肝细胞损害。可根据不同病因对胆汁淤积进行特异性治疗，如移植物抗宿主反应或肝移植排斥反应可用激素或其他免疫抑制剂治疗。1.熊去氧胆酸（UDCA）：UDCA是一亲水性二羟基胆酸（化学结构：3a，7β二羟基-5β胆烷酸），最早从中国黑熊胆汁中分离出来。口服游离的熊去氧胆酸后，30%～60%的剂量在小肠和大肠被动吸收，进行有效的肝摄取（＞60%的所吸收量）；结合的熊去氧胆酸分泌入胆管分支及小肠中，并进行肝肠循环，在末端回肠被大量重吸收。连续口服药理剂量的熊去氧胆酸（10～15mg·kg-1·d-1），它可成为肝内及体循环内主要的胆汁酸，占循环胆汁酸的40％～60%。值得注意的是熊去氧胆酸的吸收和生物利用度在进展期胆汁淤积时可降低。肠道吸收后，熊去氧胆酸进人门静脉循环，被肝细胞基底外侧膜的特异性转运体Na+依赖性的牛磺酸共转运体（NTCP）和有机阴离子转运多肽（OATP）摄取而进人肝细胞。在肝细胞内，熊去氧胆酸主要与甘氨酸或牛磺酸结合，然后通过胆小管膜的胆汁酸盐输出泵（BSEP）转运至胆道系统，继而进行肝肠循环。熊去氧胆酸的作用机制：最初的研究认为它只是改变胆汁酸的组成成分、刺激胆汁分泌和保护肝细胞膜及调节免疫功能。近10年研究发现熊去氧胆酸能作为一种细胞信使,刺激受损肝细胞分泌胆汁、抗凋亡及介导胆管细胞的保护作用。(1)刺激胆汁分泌:熊去氧胆酸作用于细胞核上的胆汁酸靶受体法尼醇X受体（FXR），提高细胞内和毛细胆管对亲水胆汁酸的转运能力。熊去氧胆酸能在转录和转录后水平刺激转运体的表达,从而刺激胆汁分泌。如熊去氧胆酸能刺激鼠肝胆小管（多药耐药相关蛋白2、BSEP）和肝细胞基底外侧膜的（多药耐药相关蛋白3、4）分子表达,促进胆汁酸盐和其他有机离子的排出。另外,熊去氧胆酸还能刺激肾脏（多药耐药相关蛋白2、4）和小肠（多药耐药相关蛋白2、3）转运体的表达,促进有毒胆汁化合物的代谢。熊去氧胆酸可通过插入携带转运体的囊泡到胆小管膜而刺激分泌。熊去氧胆酸还可通过以下机制促进胆汁酸分泌：熊去氧胆酸能增加胆固醇合成限速酶HMGCoA还原酶的活性，促进肝细胞合成胆固醇，而且还可促进胆固醇7α位的羟化，这是胆固醇转变成胆汁酸的限速步骤，由此增加胆汁酸的分泌；熊去氧胆酸可促进丝列原激活蛋白激酶的激活，增加胆小管胆汁酸的分泌，这一作用与蛋白激酶C无3.药物性胆汁淤积：及时停用有关药物至关重要。对常规治疗无效的终末期胆汁淤积性肝病的办法是肝移植，肝移植后1年的生存率可达90%。二、慢性胆汁淤积的特异性治疗关。(2)细胞保护作用:疏水性胆汁酸的积聚将影响细胞膜的流动性及渗透性,引起细胞损害、坏死及凋亡,而补充外源性的熊去氧胆酸能改变胆汁酸池的组成成分。有报道称持续口服熊去氧胆酸13～15mg·kg-1·d-1,可使其在胆汁酸池中的含量升至40%～60%,从而取代内源性疏水胆汁酸,降低对细胞膜的损害。(3)抑制细胞凋亡：内源性疏水性胆汁酸能通过CD95受体形成死亡诱导信号复合物和激活Caspase-8,Caspase-8进而引起线粒体膜通透性转变（MMPT）,导致线粒体内膜对离子通透性的突然增加,导致Caspase级联效应和细胞凋亡。而熊去氧胆酸能稳定线粒体膜,抑制MMPT和细胞凋亡。其抗凋亡效应还可能通过激活表皮生长因子受体（EGFR）和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）诱导细胞生存信号而实现。(4)免疫调节作用:现已证实胆汁淤积时,肝细胞和胆管上皮细胞的主要组织相容性抗原复合物（MHC）Ⅰ类和Ⅱ类抗原过度表达。MHC-Ⅰ类抗原的异常表达将被细胞毒性T淋巴细胞识别和破坏。有研究表明,熊去氧胆酸能减少原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者MHC-Ⅰ类、MHC-Ⅱ类抗原的表达,并降低血清中IgM和抗线粒体抗体水平。这意味着熊去氧胆酸能减少T淋巴细胞介导的肝细胞损害及调节体液免疫。一些随机对照研究证实，熊去氧胆酸能阻止或部分阻止PBC的进展、降低肝移植率和延长生存期。如Corpechot等进行的随机、双盲对照研究，证实熊去氧胆酸可以明显延缓PBC患者的肝纤维化进程，可使早期患者肝组织病理稳定的可能性提高到76%，而安慰剂的为29%。早期进行的随机对照研究认为，熊去氧胆酸治疗不仅能明显降低原发性硬化性胆管炎（PSC）患者血清胆红素等指标的水平，而且可减轻肝组织的炎症。Lindor等进行的一项大规模前瞻性、随机、对照研究（包括105例PSC患者，平均随访2.2年，熊去氧胆酸剂量是15mg/kg）结果显示：尽管熊去氧胆酸治疗可使PSC患者肝功能恢复正常，但不能明显减轻患者的症状和肝组织炎症程度。vanHoogstraten报道了熊去氧胆酸＋糖皮质激素联合治疗PSC的随机双盲对照研究，结果显示联合治疗并不能明显提高疗效。Gilger等认为，对有狭窄的PSC患者，进行内镜＋熊去氧胆酸治疗能改善患者的预后。因此，熊去氧胆酸治疗可使PSC患者受益。Palma等对熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）患者进行了随机双盲对照研究，治疗组8例，安慰剂组7例。治疗组瘙痒和肝功能都明显改善，所有8例患者都在预产期生育，母子都未见不良反应；安慰剂组7例，5例早产，1例死胎。Berkane报道了19例ICP患者接受熊去氧胆酸治疗的情况，其中14例临床症状改善，11例肝功能改善，2例恶化。目前认为，熊去氧胆酸治疗ICP是有效的，其安全性尚须更大样本的随机双盲对照试验来证实。有报道表明熊去氧胆酸与免疫抑制剂联合治疗移植物抗宿主病合并肝病，可明显提高疗效。另有研究认为熊去氧胆酸可抑制异物排斥性疾病和急性移植物抗宿主病的形成。因此，熊去氧胆酸在预防和治疗移植物抗宿主性肝病中可能起着重要作用。熊去氧胆酸治疗PBC的剂量为13～15mg·kg-1·d-1，可改善血清肝脏生物化学指标，延缓肝脏纤维化进程，延长移植前生存时间。治疗PSC的剂量为13～20mg·kg-1·d-1，可改善血清肝脏生物化学指标和预后指标，但是否影响疾病发展尚有待于进一步探讨。2.腺苷蛋氨酸：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是人体内的一种重要生理活性物质,由蛋氨酸和三磷酸腺苷（ATP）在S-腺苷蛋氨酸合成酶的催化下生成,具有转甲基、转硫基、转氨丙基等作用。腺苷蛋氨酸的缺乏可导致肝细胞膜磷脂甲基化降低，膜流动性减低，肝窦及毛细胆管底侧膜的Na+-K+-ATP酶活性降低，导致转硫基作用受限与肝细胞内半胱氨酸、谷胱甘肽及牛磺酸合成减少。而谷胱甘肽及其结合物是非胆汁酸盐依赖胆汁流的主要成分，这两者的缺少可导致肝内胆汁淤积。腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积性疾病的作用机制可能为：(1)腺苷蛋氨酸在体内的许多化学过程中起传递甲基的作用。其中大部分转甲基反应在肝脏进行,使肝细胞膜磷脂甲基化而增加肝细胞膜的流动性和Na+-K+-ATP酶的活性,加快胆汁酸转运,增加胆汁酸盐摄取,促进胆汁排泄。（2）腺苷蛋氨酸通过转硫作用可生成半胱氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸等硫化产物。腺苷蛋氨酸已被广泛应用于ICP、药物性胆汁淤积、PBC、病毒性肝炎和酒精性胆汁淤积等。一般以500mg加人5%葡萄糖液500ml或250ml内静脉滴注，2次/d，连续2～4周；后则口服同一剂量的片剂1～2个月。3.胆维他：胆维他又名茴三硫、茴香脑三硫酮。胆维他能明显增加肝脏谷胱甘肽水平，显著增强谷氨酸半脱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽硫转移酶活性，降低谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而促进胆汁分泌。同时，胆维他还可通过抗氧化、促进胆固醇分解和解毒等机制，发挥肝细胞保护作用。胆维他经口服后吸收迅速，生物利用度较高，服用后15～30min起效，lh后达血药浓度峰值。成人口服每次25mg，3次/d。4.门冬氨酸钾镁：门冬氨酸钾镁是钾盐与镁盐的等量混合物。在人体内门冬氨酸是草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用，同时也参加鸟氨酸循环，使体内的氨（NH3）与CO2结合生成尿素，这对稳定人体的内环境起一定作用。钾离子既是细胞生存的必需物质，也是高能磷酸化合物合成和分解的催化剂。镁离子是多种酶的激活剂，也能使血管扩张，有利于肾血流量、利尿、降低颅内压，增加脑组织的血液循环，改善代谢，因此可以用于治疗肝炎，利于肝脏疾病恢复、胆汁分泌和排泄，故临床用于治疗中毒性黄疸性肝炎。常用量为20～40ml/d，加入200～400ml10%葡萄糖溶液中静脉滴注。5．肝素：肝素能有效改善血液循环，促进脏器的血液供应；能降低苷胆酸，有利于肝细胞的修复，促进肝细胞恢复功能。在内科治疗肝内胆汁淤积已有临床证明。近来有人用于治疗ICP。6.中药复方：根据中医的辨证，黄疸的成因有湿热、火盛、寒湿和淤热等。治疗上可用清热解毒、通腑利胆、凉血活血和温阳等方法。方剂（柴胡10g、白芍10g、茵陈15g、黑山桅10g、郁金15g、垂盆草15g、玄参15g，生大黄10g后下）有利胆退黄和降酶等功效。方解中，柴胡、白芍保护肝细胞；柴胡降低胆固醇，还有刺激内源性皮质激素分泌的作用；茵陈、郁金、生大黄促胆汁分泌；黑山桅降低血清胆红素水平；垂盆草、玄参降低肝酶；生大黄促进肠蠕动导致轻泻，中断肝肠循环，还具有松弛奥狄括约肌的作用。三、对症治疗胆汁淤积引起的瘙痒是临床大问题，原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关性。消胆胺：是一种阴离子交换树脂,能与肠道内的胆汁酸紧密结合,形成不溶性复合体经粪便排出,并促进胆汁酸的排泄,从而阻断“肝肠循环”,降低血清中胆汁酸的浓度,减轻瘙痒症状。但消胆胺的结合能力是非特异性的，可与多种药物结合,影响其他药物吸收,又有口腔异味、便秘等不良反应,耐受性差，限制了其在临床上的应用。利福平:酶诱导剂，能增加肝微粒体酶和胆汁酸的磺化氧化作用,从而促使致痒原物质分解代谢,使其易于从肾脏排泄,同时减少肝脏对胆汁酸的摄取。另一方面,利福平激活核受体PXR,促进细胞色素3