胰腺癌的诊断与治疗

胰腺癌的诊断与治疗胰腺癌的流行病学胰腺癌是胰腺恶性肿瘤中最常见的一种，约占全身癌瘤的1％—4％，消化道肿瘤的8％—10％。在美国，每年因胰腺癌死亡的患者占癌肿死因的第4位，仅次于肺癌、结肠癌和乳腺癌。近年来，胰腺癌发生率明显增高，上海统计表明20年中增长约6倍，达8—9／(10万)人，美国近30年来也由5／(10万)人上升到10／(10万)人，增加1倍。胰腺癌发病年龄以45—65岁最多见，50岁以上者占80％，最高发病年龄为55—65岁组，30岁以下罕见。男女之比约1.5~2：1。胰腺癌诊断疑诊对象胰腺癌早期缺乏特异性的临床表现。对不明原因的食欲减退、体重下降、明显消瘦，持续性上腹饱胀不适、进食后加重，上腹部疼痛性质模糊、定位不明确、夜间更明显、具有进行性加重的趋势或腰背部疼痛、弯腰可减轻等症状的患者，应警惕姨腺癌的可能，针对性地进行以下检查。辅助检查实验室检查血、尿及粪便常规检查血常规检查可以明确贫血和白细胞总数及分类情况。尿常规可以发现胆红素尿。检查大便是否有脂肪滴和未消化的肌肉纤维，并可进行潜血试验。血液生化检查可以发现阻塞性黄疸，评价肝功能损害程度，了解淀粉酶、脂肪酶及血糖水平。上述检查特异性差，不能据此确诊胰腺癌。血清胰腺癌相关抗原检测癌胚抗原(CEA)诊断胰腺癌的敏感性为62.5％，特异性73.3％。血清CEA对胰腺癌病期判断及随访有一定价值，肿瘤切除后，若CEA再度升高，常提示肿瘤复发。糖抗原系列CAl9—9、CA50、CA242和CA494其抗原决定簇为含唾液酸的神经节甙脂，存在于正常胃粘膜、胆管、胰管上皮细胞及胰腺、结肠和胃组织中。CAl9—9、CA50、CA242、CA494诊断胰腺癌的敏感性分别为79.4％、70.6％、66.2％和64.7％，特异性达80％—90％。其中CAl9—9可作为胰腺癌普查的筛选指标。单克隆抗体Span—1和DU—PAN—2分别识别粘蛋白抗原和粘液糖蛋白抗原。诊断胰腺癌的敏感性分别为81.3％，66.7％，特异性为75％和66％，表明SPan—1对胰腺癌的诊断价值较Du—PAN—2为佳。Span—1的诊断价值与CAl9—9基本相同。SC6抗原是从结肠癌可溶性抗原中提取的一种胰腺癌相关糖蛋白，当肿瘤直径为2cm、2—5cm、5—10cm和10cm以上时，SC6抗原阳性率分别为33.3％、57.1％、75％和85.7％，且2—5cm和5—10cm肿瘤间有显著性差异。所以SC6抗原在一定程度上可以早期检测胰腺癌，并指示肿瘤大小及病情的进展。胰腺癌相关抗原(PCAA)和胰腺特异性抗原(PaA)是分别从胰腺癌患者腹水中和正常人胰腺中提出的糖蛋白和单链蛋白质。胰腺癌患者血清PCAA阳性率53％，PaA阳性率为66％，但两者在良性胰腺疾病和其他消化道癌中的阳性率高达20％—60％。若联合检测，敏感性可达90％，特异性为85％，对胰腺癌诊断有一定价值。胰腺胚胎抗原(POA)它是从人胚胰中提取的糖蛋白，主要分布在胎胰及胰腺癌腺上皮细胞膜及胞浆内，也存在于胃和结肠细胞中。胰腺癌患者血清POA的敏感性、特异性分别为73％和68％，良性胰腺疾病阳性率为22.6％。其他有报道检测血清胰腺泡蛋白、弹力蛋白酶、核糖核酸酶、淀粉酶同工酶、胰腺乳铁蛋白等可以用作诊断胰腺癌，但其敏感性、特异性均较差，未被临床广泛采用。目前普遍认为CAl9—9、CA50、Span-1、SC6和PCAA抗原等是较有临床意义的胰腺癌相关抗原，无论在特异性、敏感性等方面都较令人满意。值得注意的是，在胰腺癌的早期诊断及其进展监测方面，任何一个胰腺癌标志物单独使用都难以达到满意的结果，联合检测可以提高敏感性和特异性。胃肠道X线钡餐和低张性十二指肠造影当胰头或胰体部癌肿压迫和浸润邻近器官时，常规胃肠钡餐可显示胃窦部、幽门前区或十二指肠球部压迹，十二指肠第二段内侧或第三段上缘也可出现压迹、肠壁僵直、肠腔狭窄和粘膜皱襞变平、中断、锯齿状或结节状凹陷。低张性十二指肠气钡双重造影可见十二指肠受压或浸润，胃窦部出现压迹或移位，十二指肠圈增宽，内壁呈“ε”字形，降段粘膜呈尖刺状或出现粘膜溃疡。B型超声波及超声内镜检查B超对胰腺癌诊断率可达80％—90％，若用彩色B超可进一步提高诊断率。胰腺癌的主要超声图像为胰腺局限性增大，轮廓不规则，回声强弱不均，结节状回声暗区，胰管扩张，胆总管增宽，胆囊增大，甚至肝内胆管扩张等。由于胰腺是腹膜后器官，普通B超检查常因肠腔气体干扰等原因影响图像质量。超声内镜经胃肠道探查胰腺，成功地提高了超声对小胰癌的诊断价值，如气囊法探测胰头、胃充气法探测胰体尾均能显示3cm左右的肿瘤，但对2cm以下的小胰癌诊断价值不高。另外，应用门静脉血管内超声检查可以鉴别门静脉是被胰腺癌浸润或是被压迫，从而确定能否手术。逆行胰胆管造影(ERCP)胰腺癌时主要表现为主胰管不规则弯曲，局限性狭窄，突然中断。有时在胰管和胆总管下段同时表现为阻塞中断，成所谓双管征。还可有主胰管充盈缺损、移位、瘤腔形成等改变。ERCP对胰腺癌诊断率达85％—92％，较B超、CT为高。主要缺点为检查时有较大痛苦、且有一定的并发症。另外，若病变不侵犯胰管，ERCP则无阳性发现。电子计算机X线体层扫描(CT)CT能清晰地观察胰腺的位置、轮廓、肿瘤等表现。胰腺癌的CT扫描图像主要是胰腺局部肿块，外形轮廓异常，管道扩张，胰腺周围脂肪层消失，癌肿坏死或阻塞性囊肿所呈现的局限性密度减低区。CT对胰腺癌的诊断率达75％—88％。磁共振成像检查(MRI)胰腺癌常显示为胰腺局限性增大或块影从胰腺轮廓凸出，以及引起胆、胰管扩大等表现。当癌肿发生坏死后，坏死腔内含有液性物质，其T1和T2加权图像上分别显示为实质性肿块内的低信号和高信号区。Tl加权图像上胰腺癌向周围侵犯以及转移所致的淋巴结肿大均易显示。另外MRI可以通过冠状面、矢状面及横断面显示胰腺图像，能更清楚地了解胰腺癌大小、浸润层次及与周围脏器的关系。选择性或超选择性腹腔动脉造影胰头部系由肝动脉的十二指肠后动脉、胃十二指肠动脉的上胰十二指肠动脉及肠系膜上动脉的下胰十二指肠动脉供血，胰体层部则由腹腔动脉及脾动脉供血。胰腺癌血管造影的典型表现为胰腺内和胰腺外动脉的局限性狭窄、边缘不规则，呈屈曲或锯齿状，少数病例可见动脉梗阻中断。动脉造影的静脉相可见受累静脉的梗阻、狭窄及变形等改变。血管造影对胰腺癌的诊断准确率约90％。超选择动脉造影即通过胃十二指肠动脉，上或下胰十二指肠动脉或胰背动脉进行造影，可使诊断正确率达95%。放射免疫显像(RII)随着单克隆技术突破、抗体制备技术改进和显像仪器、标记抗体技术的发展，RII成为最具挑战性的诊断法，采用131I标记单克隆抗体闪烁成像法对直径在2cm的小胰癌80％显影，并能很好定位。131I标记抗CEAMAb，对28例胰腺癌进行放射免疫定位研究，结果敏感性、特异性和准确度分别为87％、94％、86％。如用99mTc／CEA标记试剂盒和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显像，效果更好。经皮细针胰腺活组织检查和细胞学检查在超声波、CT等引导下，用外径0.7mm的细针经皮对胰腺肿块直接穿刺抽吸活检，诊断率达80％以上。由于穿刺针较细，穿刺后孔道一般能自动封闭，并发症较小。通过ERCP取活检行病理检查或收集胰液涂片作细胞学检查，同样可获得70％—90％左右的阳性率。基因诊断K-ras基因在胰腺癌中突变率高达75％—100％，因此认为可以将K-ras基因突变及其蛋白p2l的表达作为胰腺癌的肿瘤标志物。利用细针穿刺胰腺组织检测K-ras点突变，阳性率达95％以上。收集胰液检测脱落细胞DNA的K-ras突变诊断胰腺癌，敏感性100％，特异性达94％。胰腺癌p53基因重排异常发生率为14.3％，点突变高达54％，p53蛋白在胰导管癌中阳性率63％。另外也有报道C-myc、nm23、C-erbB-2蛋白表达在胰腺癌中达30％—60％。其他利用腹腔镜在切开小网膜或大网膜后直接观察胰腺形态。对伴有阻塞性黄疸的胰头癌患者可进行经皮肝穿刺胆管造影(PCT)以显示胆总管扩张及胰头癌压迫胆总管的征象。另外还可以剖腹探查。诊断程序对胰腺癌高危人群用血清胰腺癌标志物进行初筛，结合临床表现，对疑有胰腺癌的患者，先做B超检查，如胰腺轮廓形态有改变，胰腺内有低密度区，胰管扩大及胆总管增宽、胆囊胀大，则胰腺癌可能性大。此时可用CT或MRI检查证实，可再继续进行ERCP检查或直接剖腹探查。在B超或CT引导下作细针穿刺细胞学检查、基因诊断或加作选择性动脉造影可以明确病变部位、范围和估计手术切除的可能性。胰腺癌治疗早期手术是治疗胰腺癌的首选方法，同时还应采取放疗、化疗等综合治疗。手术治疗胰十二指肠切除术(Whipple手术)仍是目前治疗胰腺癌最常用的根治性手术方法。手术后平均存活16.2个月。对不能手术切除的中晚期胰腺癌可作胆囊或胆总管与十二指肠或空肠吻合术，以解除胆道梗阻，缓解病情。化学药物治疗胰腺因对化疗反应较差，对术后病人或不能手术的患者可用化疗。有人作随机试验，给胰腺癌患者先予氟尿嘧啶、阿霉素和顺铂治疗，随后给予放疗，有效率达50％，中位生存期为14个月。化疗药物可以通过静脉注射，肝动脉灌注乃至腹控内注入或者口服，其中以超选择性动脉插管加持续性药泵灌注效果较好。放射治疗放射治疗对40％不能手术切除但看来仍然局限的胰腺癌患者可能有效。有报道单用60Gy外放疗的生存期为5.5个月，60Gy外放疗合并氟尿嘧啶化疗的生存期为10个月。术中放疗可给予癌肿较高的放射量而不损伤邻近组织。有报道术中放疗的生存率约13个月，5％的患者生存3—5年，术中放疗还可使50％—90％的患者疼痛缓解。有报道在超声引导下经皮植入125I小管治疗胰腺癌。曾有人尝试手术前放疗和化疗，发现可以增加根治性手术切除的机会。基因治疗从分子水平选择性打靶并消灭癌细胞是最有希望的治癌途径。胰腺癌中K-ras基因固定位点的高突变率，为其基因治疗提供了一个方便而适用面广的细胞内靶位。设计与K-ras基因mRNA帽区互补的反义寡聚脱氧核苷酸可使胰腺癌细胞株的生长受到短期抑制，相应癌基因表达也同时受抑，有效作用时间为72h。经过修饰的反义核苷酸会对胰腺癌细胞产生更好的治疗效果。双链寡核苷酸、形成三股螺旋的寡核苷酸，肽—核苷酸嵌和体等都可作为针对K-ras的基因治疗。其他有人研究了用他莫昔芬(tamoxifen)治疗胰腺癌，其生存期稍长于不用药者。其他尚可用光动力疗法、免疫疗法、单克隆抗体交联化疗药物导向治疗及中医中药治疗。