第一章毒理学基本概念.

第一篇食品安全性评价原理基础——基础毒理学第一章毒理学基本概念第一节定义和术语一、毒物、毒性和毒作用（一）毒物在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物（toxicant）。（二）毒性（toxicity）毒性是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿、改变遗传密码或引发癌症的能力。剂量是衡量毒物毒性的指标。毒性的影响因素：接触途径：同一种外源化学物经不同途径与机体接触时，其吸收系数（入血量与接触量之比）和吸收速率是不同的。接触期限：体内试验通常按给动物染毒的时间长短分为：急性、亚慢性和慢性毒性试验。毒性的影响因素：接触频率：外源化学物接触的时间间隔若短于其生物半减期（t1/2）时，则容易累积至一个高水平，而引起中毒；反之，长于t1/2时，就不易引起中毒。但高剂量接触时除外。毒性的影响因素：结构：功能团，基团的电荷性，光学异构现象；理化性质：溶解度，解离度，pH，旋光度，表面张力等。（三）毒性作用及分类毒性作用：是指外源化学物对生物体的损害作用。（1）速发或迟发性作用某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用称为速发性毒作用。在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒作用。（三）毒性作用及分类（2）局部或全身作用局部毒性作用：某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用：外源化学物被机体吸收并分布至全身后所产生的损害作用。（三）毒性作用及分类（3）可逆或不可逆作用可逆作用：停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用：在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。（三）毒性作用及分类（4）对形态或功能的影响对形态的作用：使机体组织形态发生的肉眼或显微镜下可见的病理变化。对功能性的作用：通常是指外源化学物引起靶器官功能的可逆性变化。（三）毒性作用及分类（5）过敏反应，也称超敏反应或变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。高敏感性与高耐受性少数个体对某种外源化学物具有高反应性，即机体接触一次小剂量的该化学物即可产生毒性作用，这部分人群称为易感人群。而少数个体对某种外源化学物特别不敏感，能够耐受远远高于大多数个体所能耐受的剂量，称为高耐受性。高敏感性与过敏反应相同点：小剂量即可产生毒性作用。区别：是否需要预先接触？是否为抗原抗体反应？（三）毒性作用及分类（6）特异体质反应：是指由于遗传因素导致的个体对某些外源化学物表现出的异常反应性。二、损害作用与非损害作用损害作用的特点：（1）机体的形态、生长发育过程受到严重影响，寿命亦将缩短。（2）机体功能容量或对额外应激状态代偿能力降低。（3）机体维持稳态能力下降。（4）机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。三、毒效应谱外源化学物与机体接触后引起的毒效应的性质与强度的变化构成了化学物的毒效应谱。反映毒作用终点的观察指标：特异指标死亡指标四、靶器官外源化学物进入机体后，可以直接发挥毒作用的器官或组织称为其靶器官。注意：①靶器官中毒物的浓度未必是体内最高。②靶器官与效应器官可相同，也可不同。五、生物学标志生物学标志是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。1.接触生物学标志接触生物学标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质反应产物的量。作用：提供机体接触外源化学物的信息。2.效应生物学标志效应生物学标志指机体中可以测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期效应、结构或功能改变效应及疾病效应三类生物学标志。作用：①确定剂量-反应关系；②有助于将高剂量接触下获得的动物试验资料外推人群低剂量接触的危险度。3.易感性生物学标志易感性生物学标志是反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。作用：筛检易感人群，保护高危人群。第二节剂量、剂量-反应关系一、剂量剂量是指给予机体或与机体接触的毒物的数量。单位：mg/kg体重，或mg/m3空气，mg/L水。涉及剂量的概念时，应说明损害作用的性质和程度。说明某种毒物的剂量时，须说明给予的途径。二、量反应与质反应反应指外源化学物与机体接触后引起的生物学改变。量反应：属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。质反应：属于计数资料。无强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。三、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系剂量-量反应关系：表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量-质反应关系：表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。剂量-反应关系：它反映了毒性效应和接触特征这两个毒理学研究中最重要的方面，以及它们之间的关系。它是评价外源化学物的毒性和确定安全接触水平的基本依据，是现代毒理学中一条最基本的规律和应用最广泛的原理。四、剂量-反应曲线（1）直线型剂量/（mg/kg）（2）抛物线型剂量/（mg/kg）死亡有害致死缺乏症安全中毒致死（3）“全或无”反应曲线剂量/（mg/kg）致畸率/%50100（4）S形曲线①对称S形曲线剂量/（mg/kg）死亡率/%（4）S形曲线②非对称S形曲线剂量/（mg/kg）死亡率/%50S形曲线向直线的转换：剂量/（mg/kg）剂量/（mg/kg）死亡率（概率单位）BA34567死亡率/%50第三节表示毒性的常用指标一、致死剂量（1）绝对致死剂量（LD100）：指能引起一群机体全部死亡的最低剂量。（2）半数致死剂量（LD50）：指能引起一群机体50%死亡所需要的剂量，也称致死中量。半数致死剂量（LD50）表示LD50时，须注明试验动物的种类、接触途径，以及95%的可信区间。当毒性存在性别差异时，还应说明相应性别试验动物的LD50。例如，西维因的LD50为363mg/kg体重（小鼠，经口），95%的可信区间为294~432mg/kg体重。（3）最小致死量（LD01)：指在一群机体中仅引起个别死亡的最低剂量。（4）最大耐受量（LD0）：指在一群机体中不引起死亡的最高剂量。二、阈剂量（thresholddose）也称最小有作用剂量，指在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。包括急性阈剂量（Limac）和慢性阈剂量（Limch）。三、最大无作用剂量指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。也称未观察到损害作用剂量（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）。ADI（mg/kg人体重）=NOAEL（mg/kg动物体重）安全系数四、毒作用带急性毒作用带（acuto-toxiceffectzone）慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone）Zac=LD50LimacZch=LimacLimch第四节安全限值安全限值即卫生标准，是对各种环境介质（空气、土壤、水、食品等）中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。它是国家颁布的卫生法规的重要组成部分。一、每日允许摄入量（ADI）指允许正常成人每日由外环境摄入人体内的特定外源化学物的总量。在此剂量下，终生每日摄入该外源化学物不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。二、最高容许浓度（MAC）在劳动环境中，MAC是指车间内工人工作地点的空气中某种外源化学物不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。在生活环境中，MAC是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终生接触该水平的外源化学物，不会对其本人或后代产生有害影响。第一章概念小结：毒物、毒性和毒作用；损害作用和非损害作用；毒效应谱；靶器官；生物学标志a.致死剂量；b.阈剂量；c.最大无作用剂量；d.毒作用带；剂量剂量-反应关系剂量-反应关系曲线ADIMAC