脂肪肝的诊断与治疗

脂肪肝的诊断与治疗主讲人：广州市第二人民医院周鹏志正常肝内脂肪占肝重的2—4%，其中包括磷酯、甘油三酯、脂肪酸、胆固醇及胆固醇酯。当肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝，称为脂肪肝（fattyliver）。根据肝细胞内贮存脂滴的大小，分大泡型和小泡型脂肪肝。典型的小泡型脂肪肝罕见，临床多呈急性经过；而大泡型脂肪肝则呈慢性经过，常伴有脂肪囊肿、脂肪性肉芽肿、炎症、坏死和纤维化。通常所述脂肪肝主要指慢性弥漫大泡型为主的脂肪肝。脂肪性肝病（fattyliverdisease）脂肪性肝病（fattyliverdisease）为一种临床概念，指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合症。病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种类型。临床上根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病（简称为酒精性肝病，alcoholicliverdisease，ALD）和非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）。NAFLD为遗传—环境—代谢应激相关性疾病，由于疾病常原发于与胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）或代谢综合症（metabolicsyndrome，MS）的组成部分，NAFLD已成为消化、遗传、营养、内分泌、心血管等多学科共同关注的问题。NAFLD的防治不仅是一个医学问题，同时也是一个社会问题。[脂肪肝的诊断]一、临床诊断标准凡具备下列第1～4项和第5或第6项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。1．无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周﹤40g；2．除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病；3．除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；4．血清转氨酶可升高，并以丙氨酰氨基转移酶增加为主，常伴有γ—谷氨酸转肽酶、三酰甘油等水平增加；5．肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；6．肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。二、临床分型标准符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下。（一）非酒精性单纯性脂肪肝凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1．具备临床诊断标准1～3项；2．肝功能检查基本正常；3．影像学表现符合脂肪肝诊断标准；4．肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。（二）非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1．具备临床诊断标准1～3项；2．血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续性时间大于4周；、3．影像学表现符合脂肪肝诊断标准；4．肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。（三）非酒精性脂肪性肝硬化凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。1．具备临床诊断标准1～3项；2．影像学提示脂肪肝伴肝硬化；3．肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。三、影像学诊断1．脂肪肝：B超诊断依据为：（1）肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；（2）远场回声衰减，光点稀疏；（3）肝内管道结构显示不清；（4）肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝。CT诊断依据为肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度，肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清者为中度；肝脏密度显著降低甚至呈负值，肝/脾CT比值≤0.5，肝内血管清晰可见者为重度。三、影像学诊断2．肝硬化：影像学诊断依据为肝裂增宽，肝包膜厚度增加，肝表面不规则，肝内回声/密度/信号不均匀，各肝叶比例失常，门脉主干管径增粗，门静脉每分钟血流量参数增加，脾脏体积指数增大，胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。四、组织学诊断1．单纯性脂肪肝诊断依据为：低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变性，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。视野内30%～50%的肝细胞脂肪变者为轻度脂肪肝；50%～75%肝细胞脂肪变者为中度脂肪肝；75%以上肝细胞脂肪变者为重度脂肪肝。2．脂肪性肝炎诊断依据为：（1）肝细胞大泡性或以大泡性为主的混合性脂肪变性；（2）肝细胞气球样变，甚至伴肝细胞不同程度的坏死；（3）小叶内混合性炎症细胞浸润，或小叶内炎症重于汇管区。3．脂肪性肝纤维化和肝硬化：根据肝腺泡3区纤维化、门静脉纤维化、架桥纤维化的程度和肝硬化的有无可将脂肪性肝纤维化分为4期。[脂肪肝的治疗]NAFLD的治疗，至今尚缺乏特效的治疗，根据患者的具体病情采取个体化的三阶梯疗法。第一阶梯为基础治疗，适用于各种类型的NAFLD病例，包括：①改变生活方式，如节食、运动、禁酒、戒烟；②去除病因和诱因，停用肝毒性药物和避免接触肝毒物质，以及纠正肠道菌群紊乱；③控制原发基础疾病或伴随疾病，旨在经过上述措施减少肝内脂肪含量，从而促进脂肪肝消退。第二阶梯为保肝药物辅助治疗，主要用于非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH），以防治肝内炎症、坏死和纤维化，以阻止慢性肝病进展。第三阶梯为失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及并发症的防治，此时肝移植可能是抢救生命唯一有效的选择。一、去除病因及诱因，治疗原发基础疾病从整体出发，加强原发基础疾病及合并症的治疗，以维持理想体重和血糖、血脂水平，而随着原发疾病的控制，脂肪肝常可自发缓解。1．控制体重：肥胖是NAFLD最常见的危险因素，合并重度肥胖的NAFLD患者发展到NASH及肝纤维化的机率分别为25%和10%，而肥胖可加重内毒素对肝脏的损伤，降低胰岛素敏感性而诱发胰岛素抵抗。节制饮食、增加运动和修正不良行为是减肥的基本方法，也是预防和控制NAFLD进展的重要措施。建议每周体重下降不超过1200g（儿童不超过500g），减肥时监测体重和肝功能。2．脂肪细胞因子的应用：包括瘦素、脂联素等，参与调节脂肪代谢、摄食行为及胰岛素敏感性，并参与维持能量的平衡。在动物模型中应用可降低血糖、三酰甘油及游离脂肪酸的水平。无临床应用报道。3．改善胰岛素抵抗：胰岛素抵抗时，胰岛素分泌增多而敏感性下降，致脂肪大量分解，游离脂肪酸增加，促使NAFLD的发展；反之NAFLD又可加剧胰岛素抵抗，从而形成恶性循环。故提高胰岛素敏感性理论上可阻止NAFLD的进展。有20例NAFLD患者试用二甲双胍（1.5g/d）4个月后，肝体积缩小、转氨酶降低。但有6例出现血清乳酸升高。噻唑烷二酮类药物可降低血糖，提高胰岛素敏感性、纠正血脂异常。还提高血浆脂联素水平，有待进一步临床验证。4．调整血脂紊乱：20～81%的NASH患者同时合并有高脂血症，而并存的血脂紊乱又是NAFLD进展及发生心脑血管事件的重要危险因素。但由于许多降血脂药物可使血脂更集中于肝脏进行代谢，并进一步损害肝功能。目前认为不伴有高脂血症的NAFLD，原则上不用降血脂药物，伴有高脂血症在综合治疗的基础上可联用降血脂药物，但需适当减量和监测肝功能，必要时加用保肝药物。可根据病情选用苯氧乙酸类及HMG—COA还原酶抑制剂。二、阻止慢性肝病进展对于合并肝损害的NAFLD患者（主要为NASH）必需在综合治疗基础上加用保肝抗氧化类药物，以阻止慢性肝病进展。1．减少肝脏脂质沉积：熊去氧胆酸（UDCA）通过减少肝脂质含量可能有助于NAFLD的防治。可改善胆流、增加胆汁中脂质的分泌、稳定细胞膜、保护肝细胞功能、抗凋亡及免疫调节。用UDCA（10mg/kg/d）治疗13例NASH患者6个月，结果发现肝酶学指标及肝脂肪化程度较氯贝丁酯对照组明显改善。二、阻止慢性肝病进展2．抗氧化剂：①维生素E：为抗氧化剂，可抑制脂质过氧化。对其疗效及安全性，尚需观察。②还原性谷胱甘肽及前体物质：可抗自由基的攻击、抗脂质过氧化，保护肝细胞膜等。可用于各种原因所致的肝损伤，包括脂肪性肝炎的治疗。必需磷脂是细胞膜的重要组成部分，其含量及其与胆固醇的比例决定了细胞膜的稳定性，且可修复已损伤的肝细胞膜。可用于NAFLD的治疗。③牛磺酸：可引起单纯性肥胖患儿谷丙降氨酶水平下降，体重控制满意者效果尤为明显。④水飞蓟素：应用其治疗NASH患者，一年后可使肝功能明显改善，生存率提高，而副反应较少。二、阻止慢性肝病进展3．防治脂肪性肝炎：研究发现50%NASH患者小肠细菌过度生长，血清TNFа水平也明显升高。用抗生素、乳酯杆菌及乳果糖有可能改善肠道微环境，促进NASH逆转。三、肝移植治疗终末期肝病当NASH发展至晚期肝硬化时，进行原位肝移植是唯一可行的方法。但临床发现NASH患者在移植后又发生肝脂肪化，部分甚至因NASH复发导致移植肝无功能。谢谢！