第九章__免疫耐受与免疫调节

1第九章免疫耐受与免疫调节第一部分免疫耐受免疫耐受（immunologictolerance）是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态（astateofspecificunresponsiveness）。它是免疫应答的另一种重要类型，同非特异性的免疫抑制不同。免疫耐受既可天然获得，亦可人工诱导。前者称天然耐受（naturaltolerance），后者称获得耐受（acquiredtolerance）。外来的或自身的抗原均可诱导免疫耐受，这些抗原称耐受原（tolerangen）。针对自身抗原呈现的免疫耐受称自身耐受（selftolerance）。按照免疫耐受的程度，又可分为完全耐受和不完全耐受。按对T细胞或B细胞产生的耐受分另称T细胞耐受或B细胞耐受，对抗原分子上的某一特定决定簇产生耐受而不涉及对其它决定簇的应答，这些现象称为分离耐受（splittolerance）。不完全耐受尚可表现为抗体分泌细胞在再次受抗原刺激后，产生低亲和力抗体或缺失，抗体类别转换，是为免疫偏离（immunedeviation）。免疫耐受与免疫抑制的比较免疫耐受免疫抑制原因细胞系消失或不活化Ts细胞的抑制作用免疫活性细胞发育缺损或增殖分化障碍产生条件可先天或后天获得，特别是免疫功能未成熟或减弱时容易形成先天缺损或人为产生，如X-射线，免疫抑制药物，抗淋巴细胞血清的作用特异性高无持续性长期的，一时性的终生一时性临床应用实验治疗阶段已应用于变态反应，自身免疫和移植合并症无感染与肿瘤2一、影响免疫耐受形成的因素（一）抗原方面的因素（1）抗原的性质耐受原仅是一个功能性定义，有许多因素可影响某抗原使之成为免疫原或耐受原。此外，可溶性抗原常为致耐原，而颗粒性抗原则易于引起正相免疫应答。（2）抗原的剂量一般情况下，抗原剂量越大所诱导的耐受越完全和持久。小剂量抗原引起T细胞耐受，而大剂量抗原则引起T细胞和B细胞都耐受。致耐受所需抗原量与个体的年龄有关，也与抗原的类别有关。（3）抗原注射途径一般情况下，抗原经静脉注射最易诱导耐受性，腹腔注射次之，皮下及肌肉注射最难。（二）机体因素（1）年龄因素年龄与耐受易感程度密切相关，胚胎期与新生期的免疫系统接触抗原后，极易导致终生或长期的耐受性。（2）遗传因素小鼠免疫耐受诱导及维持的难易程度随品系不同而异。（3）免疫抑制的联合应用单独使用抗原一般不易对成年机体诱发耐受性，而常需要与各种免疫抑制措施联合应用。常用的有效方法是全身淋巴组织照射，应用抗淋巴细胞血清（anti-lymphocyteserum，ALS），抗TH细胞抗体，环磷酰胺，环孢素A，糖类皮质激素等免疫抑制药物。3二、免疫耐受的维持和终止（一）影响免疫耐受持续时间的因素（1）抗原因素抗原的持续存在是维持机体免疫耐受性的必要因素。因免疫系统中不断有新的免疫活性细胞产生，持续存在的抗原可使新生成的免疫细胞不断耐受。多次重复注射耐受原可使耐受状态延长，持续时间长短与使用抗原次数有关。抗原的性质与耐受性维持时间也有关。（2）机体因素免疫系统处于未成熟状态时，如胎儿、新生期，经适当的免疫抑制措施后，所诱导的免疫耐受性维持时间长。（二）免疫耐受的终止（1）自发终止免疫耐受性随着体内抗原被清除而自行消退。（2）特异终止使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏已建立的耐受性。如：注射化学结构改变的耐受原，注射转换载体的新抗原，注射与耐受原有交叉反应的抗原。三、免疫耐受的机制1957年著名的免疫学家Barnet提出克隆选择学说，并以克隆清除（clonaldeletion）学说解释免疫耐受现象。（一）克隆清除Burnet的克隆选择学说提出体内约存在105~107具有免疫活性的细胞克隆，每一克隆细胞都具有特异的能与其相应抗原、决定簇起反应的受体。但处于未成熟阶段的T、B反应细胞系因接触抗原而被清除，则造成免疫耐受。现已知大量未成熟自身反应性T细胞在胸腺内因接触相应的自身抗原后，发生程序性死亡而被清除，这是维持自身耐受最有效的机制。（二）克隆不应答（1）免疫活性细胞缺乏激活信号现已知T细胞必须的激活信号有由特异抗原与自身MHCI类或II类抗原的复合物激发的信号，由协同刺激因子（costimulator）激发的信号。缺乏足够的激活信号则导致免疫不应答。4（2）免疫活性细胞激活受阻由于免疫活性细胞表面抗原受体被封闭，也可能由于抗原不能抵达免疫活性细胞表面（体液中抗体过剩，中和相应抗原），因而也可造成免疫无反应性。（3）缺乏辅助细胞胸腺依赖抗原（自然界大多数抗原均属此类），激发免疫应答均需TH细胞和巨噬细胞的参与，若缺乏辅助细胞，免疫活性细胞单独不能作出有效应答。（三）抑制细胞的作用（1）Ts细胞的作用Ts细胞的作用通常是抗原特异性的，它可能是通过阻止抗原呈递，阻断TH细胞的功能，抑制B细胞分化以及阻断B细胞分化为抗体分泌细胞等环节发挥作用。（2）自然抑制细胞的作用自然抑制（naturalsuppressor，NS）细胞主要抑制T细胞参与的免疫应答。（3）巨噬细胞的抑制作用体内存在着抑制性单核巨噬细胞。（4）抗独特型网络的作用抗独特型抗体（anti-idiotypicantibodies）四、免疫耐受的临床意义免疫耐受的诱导，维持和破坏影响着许多临床疾病的发生，发展和转归。人们企图诱导和维持免疫耐受性来防治超敏性疾病，自身免疫性疾病以及移植的排斥反应，某些感染性疾病以及肿瘤生长过程中，设法解除免疫耐受，激发免疫应答将有利于对病原体的清除及肿瘤的控制。5第二部分免疫调节免疫调节机制是维持机体内环境稳定的关键，如果免疫调节功能异常，对自身成分产生强烈的免疫攻击，造成细胞破坏，功能丧失，就会发生自身免疫疾病。如果对外界病原微生物感染不能产生适度的反应，也可造成对机体的有害作用。因此免疫调节的机制不仅决定了免疫应答的发生，而且也决定了反应的强弱。一、免疫系统内的调节（一）抗原的调节抗原的存在是应答发生的前提，但是抗原在体内可被分解代谢，而浓度逐渐降低，抗体产生也不断下降。（二）抗体的调节抗体对免疫应答也有反馈调节作用，抗体是免疫应答的产物，抗体产生之后，又可抑制其后的抗体产生。（三）抗原抗体复合物的调节作用免疫复合物中抗原可与B细胞表面的抗原受体结合，复合物中的抗体可与B细胞表面Fc受体结合，当B细胞表面的抗原受体和Fc受体因抗原抗体复合物的作用而发生交联时，就可产生抑制信号，可抑制B细胞分化为抗体形成细胞。但当抗原量多，抗体量少时形成的复合物可与抗原呈递细胞（APC）表面的Fc受体结合，同可增强抗原呈递细胞的功能，进而增强B细胞产生抗体的反应。所以免疫复合物的调节作用在反应初期由于抗原量大，多表现为增强反应，而后期由于抗体量增多可中和抗原而起抑制作用。6二、免疫细胞的调节作用T细胞和单核巨噬细胞既是免疫应答的效应细胞，也参预免疫应答的调节。（一）TH细胞的调节作用抗原刺激在机体内发生的体液免疫或细胞免疫都是由抗原呈递细胞和T辅助细胞（TH）的相互作用开始的。TH细胞因分泌细胞因子种类不同而分成TH1和TH2两类，诱发体液免疫作用的是TH2，诱发细胞免疫起辅助作用的是TH1。TH1和TH2还可通过各自分泌的细胞因子相互制约。（二）TS细胞的调节作用经辅助性诱导T细胞（CD4+T）的作用可活化抑制性细胞（Ts），使之分化成为效应Ts细胞，它可分泌抗原特异及非特异抑制因子，可抑制杀伤T细胞（Tc），辅助性T细胞（TH）及B细胞的功能，发挥负反馈调节作用。（三）Tc细胞的调节作用由Tc细胞、杀伤T或B细胞而干预免疫抑制作用。三、独特型网络调节（一）免疫网络学说的提出在同一动物体内一组抗体分子上独特型决定簇可被另一组抗独特型抗体分子所识别。而一组淋巴细胞表面抗原受体分子亦可被另一组淋巴细胞表面抗独特型抗体分子所识别。这样在体内就形成了淋巴细胞与抗体分子所组成的网络结构。网络学说认为：这种抗体的产生在免疫应答的调节中起着重要作用。使受抗原刺激增殖的克隆受到抑制，而不至于无休止地进行增殖，籍以维持免疫应答的稳定平衡。（二）独特型网络细胞独特型决定簇存在于Ig的V区，也可存在于各类T细胞及B细胞的抗原识别受体的V区。因此在体内形成由独特型（idiotype，Id）和抗独特型（antiId）组成的免疫网络。机体对某一特定抗原应答不只表现为抗原反应细胞的应答，而是通过独特型联结起来的一个庞大的免疫网络整体反应，它们通过连续不断的识别过程，产生促进或抑制作用，以维持机体免疫应答的相对稳定状态。7（三）独特型网络理论的应用意义独特型理论为人工调控免疫应答提供新的思路，特别是处于超敏状态下如过敏症，自身免疫病和器官移植，已有利用抗Id抗体的抑制作用进行实验治疗成功的报导。四、神经内分泌免疫网络调节（一）神经内分泌对免疫系统的调节已证明免疫细胞上有接受神经递质和激素刺激的受体，可以说几乎所有的免疫细胞上都有不同的神经递质及内分泌激素的受体。这些内分泌激素和神经递质都具有免疫调节功能。（二）免疫系统对神经内分泌系统的调节作用（1）免疫细胞产生的内分泌激素免疫细胞本身可以产生和释放内分泌激素，影响神经内分泌功能。目前已发现免疫细胞合成的神经递质和激素达10余种。名称产生细胞名称产生细胞ACTH淋巴细胞、巨噬细胞生长抑制素单核细胞、肥大细胞、多形核白细胞内啡肽淋巴细胞、巨噬细胞脑啡肽辅助性T细胞生长激素淋巴细胞精氨酸压素胸腺上皮细胞生乳素淋巴细胞催产素胸腺上皮细胞绒毛膜促性腺素T细胞神经垂体激素胸腺上皮细胞血管活性肠肽单核细胞、肥大细胞、多形核白细胞运载蛋白（TSH）T细胞（二）免疫细胞产生的细胞因子对神经分泌系统的作用免疫细胞产生的淋巴因子和单核因子除对自身活动进行调节外，还可作用到神经内分泌系统，从而影响全身各系统的功能活动，其中报导较多的有IL-I，IL-2及干扰素等。