缺血性脑白质病变的研究进展

缺血性脑白质病变的研究进展天和医院放射科脑白质病变（cerebralwhitematterlesion，WML）是一个纯粹的影像学描述术语，在对健康老年人和动脉粥样硬化患者进行头部MRI和CT扫描时常可发现WML，表现为脑室旁（periventricularlesion，PVL）或皮质下白质病变（subcorticalordeepwhitematterlesions，DWML）。Valentine等在1980年首次描述了CT所见的白质异常。由于发病率较高，而且可能预测颅内或颅外缺血性事件，对WML的研究日益引起重视。WML的发病率目前国内有关WML发病率的大样本研究较少，国外研究报道的发病率也不尽相通。2006年，Launer等以从欧洲9个国家随机抽取的1805名65~75岁的老年人为样本进行研究发现，92%的受试者存在不同程度的WML，而且发生率随着年龄的增大而升高，其中DWML的发现率为92%，PVL的发现率为75.9%。随着人口老龄化的加剧，WML的发现率也逐渐增高。WML的影像学表现WML是指脑室旁白质或皮质下（半卵圆中心）区域CT扫描呈低密度或磁共振T2加权像呈高信号的影像学改变。CT表现WML的CT表现为局限于脑室旁区域或延及半卵圆中心的双侧斑片状或弥漫性低密度区（CT值较正常值5~10HU），边界模糊，增强扫描不强化。Aharon-Peretz等将WML按CT表现分为0~4级（表一）表一Aharon-Peretz等级评分法——————————————————0级CT未见低密度区1级侧脑室前角或后角可见低密度区2级侧脑室前角和后角均可见低密度区3级沿侧脑室周围可见连续的低密度区4级侧脑室周围及放射冠可见低密度区——————————————————MRI表现在MRI图像上，WML表现为侧脑室旁及深部白质区T2高信号以及T1等信号或低信号改变。Barkhof和Scheltens认为，液体衰减翻转恢复序列（fluidattenuatedinversionrecovery，FLAIR）尤其适用于老年人群检测，可降低灰-白质对比度，在低背景信号下WML病灶更加突出。而Piguet等认为，T2加权像对老年人WML的检查方面可与FLAIR媲美。Fernando等进行的死后头部MRI研究认为，T2加权成像检测WML的敏感性与组织病理学结果相当。另外，弥散加权成像可根据新发缺血性WML弥散度增高而区分新旧病灶。MRI还可生成高分辨率三维图像，进行更为详细和精确的容量分析。WML在MRI上的具体表现为：1）围绕侧脑室前、后角以及放射冠异常高信号2）围绕侧脑室的条状或环形异常高信号3）深部白质或基底节区点状异常高信号4）位于白质的斑片状异常高信号5）弥漫性病变，异常信号融合成片，弥漫分布于大脑白质区。Fazekas等将WML的MRI表现分为0~3级：表2Fazekas等级评分法—————————————————DWMLPVL—————————————————0级无无1级点状帽状（侧脑室前后角）2级开始融合连接成圆环状3级大片状融合不规则，延伸入深部白质----------------------------------------------------解剖学和病理生理学白质主要由神经纤维、轴突和胶质细胞构成，不含神经元胞体或突触。白质可分为脑室周围白质和皮质下白质，前者由致密的短回路U形纤维组成，后者则由很多长的联合纤维组成，将皮质下结构（如纹状体）与皮质联系起来。白质的血液供应多源自软脑膜动脉的长穿支动脉、后者呈直角起源于蛛网膜血管，穿过脑皮质的垂直区域，沿着有髓纤维进入白质，且以直角形式发出短支供应白质。与侧脑室壁相邻白质区域的血液供应源自室管膜下动脉的脉络膜动脉或纹状体动脉的终末分支，长约15mm，与源自大脑表面的血管之间的吻合稀疏或缺如。从解剖学角度来看，脑室周围深部白质主要是由穿支动脉供血，导致脑室壁周围3~10mm范围内成为白质区域的动脉供血分水岭区。因此，低灌注时该区域极易发生缺血性改变，从而出现相应的影像学改变。表3显示WML的病理学改变：表3WML的病理学改变————————————————————————————————————————肉眼观察显微镜观察————————————————————————————————————————局灶性白质病变腔隙，2~15mm充满液体的腔，边缘缺乏神经胶质纤维腔隙周围组织变薄轴突和髓鞘不同程度缺失轻微脱色，无液化白质内动脉粥样硬化一些活化的星形神经胶质细胞少见的：筛状改变，＜0.5mm血管周围间隙增宽，边缘无神经胶质纤维形状锐利的腔洞腔内有血管弥漫性白质病变无腔隙性瘢痕轴突、髓鞘和少突胶质细胞几乎全部脱失灰质脱色，组织变薄活化的星形胶质细胞切割表面凹凸不平白质区动脉粥样硬化额叶、顶叶大片状U形纤维未受累皮质下结构与认知过程的速度和记忆功能关系密切。基底核区和半卵圆中心集中了与学习、记忆和认知功能相关的大量神经元和纤维，与额叶有广泛的联系，与丘脑和边缘系统的联系对于记忆功能也非常重要。白质的组成成分（即少突胶质细胞、轴突、髓鞘）对缺血高度易损。WML的病因和发病机制WML的确切病因和发病机制尚未完全阐明，可能的机制包括缺血、细胞凋亡、血脑屏障破坏、慢性水肿及遗传因素。1.危险因素：高血压和年龄是仅有的已被确定的危险因素。其他因素包括高胰岛素血症、糖尿病、内皮功能障碍、凝血因子改变、高同型半胱氨酸血症、日间血压波动、载脂蛋白E多态性、颈动脉内膜增厚、血管紧张素原、缺血性卒中史以及心脏病史等可能与WML的发病机制有关。另外，一些全身性因素，如心搏骤停、麻醉意外、心力衰竭和降压药应用过量等引起的分水岭血流降低也与WML有关。2.小血管缺血机制：目前得到广泛接受的一种观点认为，WML是脑血管病病变的表现。深部小血管病变，如小动脉硬化，被认为在WML的发展中起着重要作用。支持WML为小血管病变的证据包括：1）就血液供应而言，脑白质区是边缘区。缺乏侧支循环，一旦收缩压或局部循环障碍引起脑血流降低，这一区域最易受损2）WML与血管危险因素，特别是高血压有关3）病理学检查观察到WML区存在小血管病变，如小动脉硬化等4）WML患者的血管事件发生率和病死率增高5）白质的组成成分（少突胶质细胞、轴突和髓鞘）对缺血高度易损6）WML区氧摄取分数增高3.血脑屏障损害及脑水肿：小血管病变也能导致白质区血脑屏障破坏以及液体和大分子缓慢渗漏。暂时性脑水肿可能是引起脑白质损伤的进一步原因。持续和反复发作的高血压可造成病变白质区液体和大分子蛋白质渗漏，从而使血管周围间隙液体增加，该过程可能导致脑血管自动调节能力降低4.细胞凋亡：凋亡是一种细胞程序性死亡现象。Brown等提出，凋亡可能参与了年龄相关性WML的发病机制，病变白质区DNA碎裂的少突胶质细胞数量是邻近白质的2.5倍，是附近皮质的25倍。凋亡在WML病理学过程中所起的作用有待进一步研究5.遗传因素：WML具有遗传性，但其机制尚不明确。血管紧张素转换酶缺失/插入基因多态性和载脂蛋白E等位基因ε4可能是非血管机制的独立遗传学危险因素临床表现WML的临床症状呈非特异性，表现为认知功能减退、抑郁、构音障碍、步态异常和排尿障碍等症状WML与认知障碍回顾近年来有关WML对认知功能影响的多项研究认为，早期WML对认知功能的影响甚微但却可觉察。横断面研究表明，WML对总提认知功能的影响相对较小；纵向研究表明，因WML导致认知功能减退的速度较Alzheimer病要低12倍。只有那些严重的WML才会引起临床可见的认知功能减退，这些个体需要接受针对脑小血管病方面的药物治疗多数研究主要通过神经心理学检查对认知障碍进行评价，WML导致认知障碍的主要表现为精神运动速度减慢和执行能力下降，记忆障碍主要表现近记忆力显著下降和定向力、计算力减退。认知功能有懒于许多皮质区功能的联合，即主要依靠长联合纤维束，这也许是PVL患者认知功能受损更重的原因PVL与认知障碍和脑室扩大关系明显，可能是由于与记忆、情绪、行为等智能有关的3种边缘环路（内侧边缘环路、基底外侧边缘环路和防御环路）均位于脑室周围，因此当脑室周围白质发生病变时，环路被中断，患者表现为记忆力障碍、情感和行为异常有人认为，WML参与了痴呆的形成过程，可能会加速轻度认知障碍患者的认知功能减退。在脑小血管病变的影响的特点区域，弥散性WML的快速进展可造成随之而来的认知功能减退，因此，在临床试验中可将WML进展情况作为衡量血管性认知障碍程度的量化指标WML与抑郁WML对抑郁患者的意义至今尚不明确。某些专家认为老年抑郁与脑血管病理学改变介导的皮质下和额叶皮质投射结构功能受损引起的执行功能减退有关，并提出了“血管性抑郁”假说，认为额叶-纹状体回路被脑血管病破坏进而导致了抑郁症状的持续存在和恶化步态异常WML的步态异常主要表现在步行能力、跌倒的频繁程度以及足跟对足尖的站立能力方面。对WML患者进行步态和全脑认知功能测试发现，胼胝体（尤其是前半部份）萎缩对步态异常的严重程度有显著影响。出现步态异常可能仅仅只是脑室周围支配下肢上下行纤维受损所致，也可能是中枢传导时间延长、感觉信息与姿势反射的整合障碍所致临床意义目前WML的确切临床意义尚不明确，以下列举部分新近的研究结果WML与卒中WML是脑白质缺血性卒中事件相关。WML更易发生在腔隙性梗死和深部脑出血患者中，提示WML腔隙性梗死有共同的血管定位，即深穿支或起源于浅部皮质和软脑膜动脉的深部髓质小动脉受累对不同程度WML的老年人为期6年的随访观察表明，点状WML为非缺血性的良性过程，而早期融合的WML为缺血性、成仅占而且是有害的过程。前者代表血管周围间隙增宽而无严重缺血性损伤，后者则符合不完全缺血损伤的特征，可在原有微血管病变基础上转变为真正的梗死WML与动脉粥样硬化和心脏缺血事件越来越多证据表明，WML是（亚临床期）动脉粥样硬化的标志。因此，WML也可能与脑外缺血性事件（如心肌梗死）等有关WML的治疗迄今为止，WML尚无特异性治疗方法1.饮食和生活方式：戒烟并以健康的生活方式生活，可预防血压随着年龄的增长儿增高，降低糖尿病的风险2.药物治疗：药物治疗应致力于积极控制危险因素⑴.控制血压：目标值为130/80mmHg以下，但对于已存在WML的患者，其脑血管自动调节功能已改变为适应更高水平和更窄区间的血压变化，强有力的降压治疗可能会使WML加重⑵.糖尿病：治疗目标为餐前血糖5~7.22mmol/L，餐后血糖水平＜10mmol/L，糖基化血红蛋白＜1.81mmol/L⑶高脂血症：通过改变生活习惯和药物治疗时低密度脂蛋白＜2.59mmol/L(高危个体降至＜1.81mmol/L)⑷高同型半胱氨酸血症：口服叶酸、维生素B6、B12有助于降低同型半胱氨酸水平3.新的治疗方法：新近的研究显示，在WML的易感性方面，遗传学影响比较显著。如能鉴定出责任基因，将为WML的预防和治疗开辟一条独特而有效地途径展望目前，WML的病因和发病机制尚未完全阐明，也没有特异性治疗方法。因此，预防WML的发生和进展具有重要临床意义，应对各种WML的发展过程与脑血管病危险因素及其与认知障碍之间的纵向联系，是今后进一步研究的方向。通过病因学研究，尤其是非血管因素（如遗传因素等）的研究，探寻可治疗的因素，将为WML的治疗展开新的一页