第11章遗传病的预防(修改.

(proventionofgeneticdiseases)第十一章遗传病的预防第一节遗传病的普查和登记普查的要求:普查的选点要有代表性普查的队伍要有专业性普查的诊断要有统一性登记表的内容：•个人病史•发育史•婚姻和生育史•亲属病情•系谱绘制121234512ⅠⅡⅢⅣ1第二节遗传咨询遗传咨询(geneticcounseling)是指咨询医师(counselor)与咨询者(counselee)就其家庭中遗传病的病因、遗传方式、诊断、治疗、预防、复发风险等所面临的全部问题进行的讨论和商谈，最后做出恰当的对策与选择，并在咨询医师的帮助下付诸实施，以达到最佳防治效果的过程。遗传咨询是预防遗传病在一个家庭中出生患儿的最有效的方法。一、遗传咨询门诊和咨询医师遗传咨询是一项复杂的工作.要有效地进行整个咨询过程,需要较完备的仪器设备和具有较高专业素质工作人员,建立遗传咨询门诊要求具备下列条件:㈠合格的遗传咨询医师㈡有一定条件的实验室和辅助检查手段㈢有各种辅助性工作基础二、遗传咨询的种类和内容㈠婚前咨询婚前咨询一般提出的问题是：1.因为男女双方或一方，或亲属中有遗传病患者，担心婚后是否会生出同样遗传病患儿；2.男女双方有一定的亲属关系，咨询俩人能否结婚，如果结婚对后代的影响有多大；3.双方中有一方患某种疾病，咨询是否遗传病？如结婚能否传给后代。㈡生育咨询生育咨询是已婚男女在孕期或孕后前来进行咨询，一般提出的问题如下：1.夫妻双方之一或亲属中有某种遗传病患者，咨询他们生育该病患儿的机会有多大？如何防止？2.曾生育过智力低下或残疾儿，或患儿因病早亡，询问再生育能否出现同样的情况？3.女方为习惯性流产者，是否有遗传方面的原因？可否再生育？如何防治？4.结婚多年不育，是否有遗传因素？5.孕妇孕期患过病、服用过某些药物、接触过化学毒物或在有放射线污染的岗位上工作过，是否会影响胎儿健康？㈢一般咨询是针对遗传学中的一般问题进行咨询,包括:1.本人或亲属所患疾病是否是遗传病2.性别畸形能否结婚?能否生育?如何处理?3.已知患有某种遗传病能否治疗?4.疑对方有婚外情,对所生子女有怀疑,要求做亲子鉴定,等等。㈣行政部门咨询卫生行政部门或计划生育部门在制定有关优生政策时常常需咨询从事医学遗传工作者的意见。例如,对某些优生法规，条例的制定是否合理；某地区常见遗传病的控制有何对策?某些遗传病的调查应如何进行?等等。三、遗传咨询的方法和步骤遗传咨询时,最好是患者或是患儿和其父母都来门诊进行咨询。㈠综合各种信息确定是否为遗传病㈡绘制系谱,确定遗传方式㈢对再发风险作出估计㈣提出对策和措施计算出再风险率后,就可在此基础上对遗传病患者及其家属提出对策和措施,供其参考与选择。这些对策包括:1.产前检查2.冒险再次生育3.不再生育4.过继或认领5.人工授精6.借卵怀胎7.离婚8.终止恋爱以上只是咨询医师提出可供咨询者选择的若干方案，并要陈述各种方案的优缺点，让咨询者做出选择，而咨询医师不应代替咨询者做出决定。如果医师将某种方法强加于人，必然会引起不愉快的后果。㈤随访和扩大咨询为了确证咨询者提供信息的可靠性，观察遗传咨询的效果和总结经验教训，有时需要对咨询者进行回访，以便改进工作。如果从全社会或本地区降低遗传病发病率的目标出发，咨询医师应利用随访的机会，在扩大的家庭成员中，就某种遗传病的传递规律、有效治疗方法、预防对策等方面，进行解说、宣传，特别是查明家庭中的携带者，可以扩大预防效果。四、遗传病再发风险估计㈠单基因遗传病再发风险的估计概述1.单基因病的基因型已推定者，再发风险按孟德尔定律推算。⑴AD遗传病为1/2（或50%）；应注意：外显率，外显不全。双亲均为杂合子；新发突变的患者。⑵AR遗传病为1/4（或25%）；应注意：患者×杂合子；患者×患者（遗传异质性的例外）。⑶X连锁隐性(XR)遗传时，若母亲为携带者，男孩患病概率为1/2（或50%），女孩将有1/2为杂合子；父亲若为患者，女孩全部为杂合子，男孩全部正常。如果双方都携带此致病基因，后代患病风险增大。⑷X连锁显性(XD)遗传病的女性患者子女发病风险同AD遗传。由于男性是半合子，他的Y染色体只传给儿子，X染色体传给女儿，所以，父亲是患者，他的女儿全部是患者，儿子全部正常；如果母亲是患者，她所生的儿子和女儿各有50%是患者，50%正常。2.如果夫妇双方或一方基因型根据家系所提供的信息不能确定，而家系中又提供有其它信息。这时要估计子代发病的危险率较为复杂，可根据Bayes逆概率定理进行计算，这是由Bayes于1963年提出的一种确认两种相互排斥事件相对概率的理论。㈢AR遗传病发病风险估计Hurler综合征又名α-L艾杜糖醛酸酶缺乏症，为AR遗传病，患者智力迟钝，角膜混浊，身体比例失常，有时伴有先天性心脏病。下图是一个Hurler综合征的系谱。图中，Ⅲ1和Ⅲ2是表兄妹结婚，他们身体健康，已有一个正常的孩子，因知道他们外婆的两个哥哥Ⅰ1和Ⅰ2都患Hurler综合征，问他们以后再生孩子复发风险有多大？41ⅡⅠⅢⅣ4123231212？通常按Bayes法计算出的发病风险比仅按遗传规律计算的风险要低。一般规定:发病风险高于10％，就是高风险，应劝阻其生育；发病风险低于1％，就是低风险，可不劝阻其生育；发病风险为1％～10％（尤其是4％～6％）则为中度风险，可根据病情严重程度，予以适当指导。从以上举例可以看出，不少病例仅按分离律计算，发病风险高于10％；如按Bayes法计算，则发病风险低于10％。所以，能不能掌握Bayes法分析将会影响遗传咨询医师对该病例指导时所取的态度。㈤遗传病发病风险估计多基因遗传病的再发风险通过群体发病率和家系中受累者的多少来加以估计，这种估计概率称为经验危险率（empiricalrisk）。另外多基因遗传病亲属患病率的估计，可利用Edward公式，Falconer公式与Smith表格。目前多基因病遗传咨询的发展趋势是对主要的多基因病设计专用咨询表供咨询工作者使用。上海中国遗传医学中心遗传咨询与优生部根据调查的结果，设计并制定了一些常见多基因病的专用微机遗传咨询表。临床医师可根据咨询者的具体情况在表上即可查出复发风险。咨询表中已考虑了直系亲代、祖代和同胞的各种发病情况，如在其它血亲中也有人发病时，则不能用该咨询表解决，可将数据输入计算机，直接算出其发病机率。在计算再发风险和进行遗传咨询时需要结合以下几方面进行综合分析，这样得出的数据才会更接近实际：1.群体发病率及遗传率的高低；2.亲属关系的远近；3.家庭中患病人数的多少；4.患者病情的轻重；5.发病率有无性别差异等。㈥染色体病再发风险率的估计1.夫妻双方核型正常，已生染色体数目异常的患儿，其再生子女的复发风险率并不高于或稍高于一般群体中的发病率。如果母亲年龄在25～35岁，已生一个患儿，其再生患儿风险为１%～２％。2.夫妻一方为同源染色体的平衡易位、整臂易位和插入易位携带者，一般不可能生育出正常的后代，只能形成部分三体型和部分多体型患儿。3.夫妻一方为非同源染色体的平衡易位、整臂易位和插入易位携带者或夫妻一方为臂间或臂内倒位携带者，出生后代中有1/4正常、1/4为携带者、1/2为部分三体和部分多体患者。正常14/21平衡易位携带者易位型先天愚形21单体型(流产)14单体型(流产)14三体型(可能致死)第三节新生儿筛查新生儿筛查(neonatalscreening)是对已出生的新生儿进行某些遗传病的症状前的诊断，是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。这些疾病发病率高,危害大,早期治疗可取得较好的疗效。我国列入筛查的疾病有PKU,家族性甲状腺肿和G6PD缺乏症(南方)等。新生儿筛查方法:一般是用静脉血或尿做为材料。血样的采集是在出生后3～4天，从足跟部采血用滤纸吸全血，形成血斑。尿样的采集是在新生儿的尿布中夹着滤纸或直接收集新鲜尿液1～2ml。第四节遗传携带者的检出遗传携带者(geneticcarrier)是指表型正常，但带有致病遗传物质的个体。一般包括：(1)常染色体隐性(AR)遗传病杂合子；(2)常染色体显性(AD)遗传病的迟发和不完全显性者；(3)染色体平衡易位或倒位携带者。检出遗传携带者的方法1.家系分析法首先确定遗传病的遗传方式，然后根据遗传规律，分析该家系中每个成员的基因型。在家系分析时，有些成员的基因型容易确定，有些成员两种基因型都有可能(可疑携带者)，必须作进一步的检查和估计风险。2.风险估计家系分析只是根据遗传理论确定每个成员的基因型，但对可疑携带者需要进一步作风险估计，尤其是目前尚无实验方法检出携带者的遗传病，对可疑携带者的风险估计非常重要。3.实验室检查可分为细胞水平、酶和蛋白水平和基因水平的检查。第五节婚姻指导及生育指导一、婚姻指导1.AD遗传病能致死、致残、致愚者，其下一代患病风险达50%，因此本患者不宜结婚；2.AR遗传病的杂合子间的婚配是生育重型遗传病患儿的最主要来源，因此不宜结婚；3.近亲结婚可使后代患病的概率增加许多倍，因此近亲之间不宜结婚；4.严重的多基因病患者可能携带更多的致病基因，使其后代更易患病，因此患者之间不宜结婚。二、生育指导1.对已婚的遗传病患者，已明确双方为同一隐性遗传病的携带者而又不能进行产前诊断时，需进行绝育。2.如果女性携带者已怀孕，应做产前诊断，确定胎儿的性别和疾病情况，进行选择性流产。第六节遗传医学中的伦理学一、医学伦理学原则遗传医学的服务应遵循下列医学伦理学原则：有利、无害、尊重和公正原则。二、遗传医学服务中伦理问题㈠遗传咨询时应遵循的原则根据遗传咨询的特点和咨询者的心理状态，咨询医师应遵循如下几点原则:1.尊重隐私权2.自愿和知情同意3.自主决定㈡遗传学检查中应遵循的原则遗传学检查包括分子遗传学和细胞遗传学检查。按进行的时间可分为产前检查，包括着床前检查、患者的诊断性检查和预测性检查。医师在进行遗传检查时应遵循尊重隐私、知情同意和对咨询者及相关成员有益无害的原则。㈢基因治疗中应遵循的原则人类基因治疗的应用限于：①遗传病②基因治疗技术成熟，引人基因表达调控手段有效，并且经动物实验证明治疗有效的疾病；③导入基因不会激活有害基因如癌基因和抑制正常基因的功能。同时，目前基因治疗应坚持只针对疾病，而不应该用于：①优生目的②政治或军事的目的。㈣辅助生殖中应遵循的原则各种辅助生育所引起的伦理、法律和社会问题大致可分为两类。第一类是由于采用了其他人的生殖细胞或生殖器官(如子宫)，可能引发的家庭伦理或法律问题。第二类是辅助生殖手段提供的遗传选择的机会所引发的选择依据、选择标准和选择后果的问题。我国卫生部于2001年颁布了人类辅助生殖技术管理办法和人类精子库管理办法。这是我国开展辅助生殖的行政规范和依据。