第13章生物药剂学与药物动力学

1第14章生物药剂学与药物动力学生物药剂学定义（biopharmaceutics,biopharmacy)研究药物吸收（absorption)，分布（distribution)，代谢(metabolism)，排泄（excretion)过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。吸收---药物用药部位向体循环转化的过程。分布---指进入体循环的药物随血液向组织和脏器转运。代谢----指一种化学结构的物质转变成另一种化学结构的物质。这个过程在酶的参与下进行，又称生物转化。排泄---指药物或代谢物排出体外。研究生物药剂学的目的：正确评价药剂质量；设计合理的剂型、处方及生产工艺；为临床合理用药提供科学依据使药物发挥最佳的治疗作用生物药剂学研究内容：固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。研究改进药物溶出速率与提高生物利用度的方法。研究生物药剂学的研究方法。根据机体的生理功能设计控释制剂。研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础。研究新的给药途径与给药方法。第一节药物的体内过程一、药物的转运（一）膜转运(membranetransport)药物吸收必须通过生物膜（或细胞膜）称膜转运。生物膜组成：磷脂质、蛋白质和少量糖。该模型仍为脂质双分子层。特点：１、膜结构的不对称性。２、膜的流动性：膜结构的不对称性和流动性与物质转运、细胞融合、细胞识别细胞表面受体功能调节等有密切关系。（二）药物生物膜转运的机制１、被动扩散（passivetransport)被动扩散——物质服从浓度梯度由高向低转运的过程。在被动扩散过程中，生物膜处于被动状态对转运没有积极作用。被动扩散属于一级数率过程。给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。而药物的浓度受给药剂量的影响。Dose越大，吸收越大。被动扩散特点（1）顺浓度梯度（高→低）（2）不需载体（3）膜对通过的物质无特殊选择性，不受共存的类似物的影响，既无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。（4）扩散过程与细胞代谢无关。故不消耗能量，不受细胞代谢抑制的影响，也不会因温度影响代谢水平而发生改变。被动扩散途径（1）溶解扩散由于生物膜为类脂双分子层，非解离型的脂溶性药物可以溶于液态脂质膜中，因此更容易穿过细胞膜。对于弱酸或弱碱性药物，解离程度受pH限制。脂溶性大易吸收，但太强时，渗入类脂层后与脂质强烈结合，不易向体循环转运。（２）限制扩散通过微孔途径转运，细胞膜上有许多含水的蛋白质的细孔，孔径0.4～1nm，孔径带负电荷，只有水溶性的小分子物质（最好不带负电）和水可由此扩散通过。2主动转运(activetransport)生物体内一些必要的物质如Ｋ＋、Ｎa＋、葡萄糖、氨基酸等，通过生物膜转时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，称主动转运。主动转运特点（1）逆浓度梯度转运。（2）与细胞内代谢有关，故需消耗能量，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑制可使转运减少。（3）需要载体参与,对转运物质有结构特异性要求，结构类似物可产生竞争抑制。（4）有饱和现象。(５)有吸收部位特异性。3易化扩散（促进扩散）facilitateddiffusion由于人们不能用溶解扩散和限制扩散解释一些速度很快的转运，从而推测有载体参与的促进作用，并称其为促进扩散。目前对载体的理化特性尚未十分明确。现已证明，单糖类，氨基酸，季铵盐，糖等的转运为促进扩散。特点⑴对转运物质有专属性要求,有载体参与,可被结构类似物竞争性抑制。⑵有饱和现象(3)不耗能(4)顺浓度梯度4胞饮作用（pinocytosis)由于生物膜具有一定的流动性，因此细胞膜可以变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外这个过程称为膜动转运。其中向内摄入为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者通称胞饮。摄取固体颗粒时称为吞噬。某些高分子物质，如蛋白质，多肽类，脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收非常重要。并且有一定的部位特异性，小肠下部较明显5离子对转运某些高度解离的药物如季铵盐，磺酸和吗啡衍生物可在生理条件下，其吸收机制不能由其它机制来解释，这些阳离子化合物与胃肠道中内源性阴离子化合物粘蛋白形成电中性的离子对复合物。故以被动方式转运方式进入细胞膜吸收。2二、药物的吸收吸收部位很多，胃肠道、口腔、直肠、阴道、肌肉、皮下、肺，但以小肠吸收最重要，因为小肠的生理结构适宜于药物的吸收，同时，在各种给药途径中，口服给药占绝大多数，因此我们重点讨论消化道吸收。（一）胃肠道吸收机理1胃肠道的结构胃肠道由胃，小肠和大肠三部分组成。胃的表面积较小但一些弱酸性药物可在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更好地接触。有利于药物在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更好地接触。有利于药物通过胃粘膜上皮细胞。故吸收较好药物在胃中吸收机制主要是被动扩散。小肠的结构小肠分为十二指肠、空肠和回肠，长度6---7m直径4cm。小肠表面有环状皱壁、绒毛和微绒毛。故吸收面积极大约为200平方米。其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，根据FICK定律,被动扩散的速度与表面积成正比.因此小肠(特别是十二指肠)是药物,食物等吸收的主要的部位.小肠中药物的吸收以被动扩散为主.同时其它吸收机理也有存在.如小肠也某些药物主动转运的特异部位.2大肠的结构大肠包括盲肠,结肠和直肠.大肠无绒毛结构,表面积小,因此对药物的吸收不起主要作用,大部分运行至结肠的药物是缓释制剂，肠溶制剂或溶解度很小的残余部分。但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好的吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。（二）其它部位的吸收1、注射给药：除血管给药外，其他注射途径均有吸收过程。但注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环，吸收途径短，影响因素少，所以注射给药吸收速度快，生物利用率较高。难溶性药物皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。药物的理化性质能影响药物的吸收。分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在局部组织形成贮库，缓慢释放。各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液〉水混悬液〉油溶液〉O/W乳剂〉W/O乳剂〉油混悬液。注射部位的血液状态也影响药物吸收，如吸收速度：三角肌〉大腿外侧肌〉臀大肌。2、口腔粘膜给药：口腔内不同部位粘膜结构、厚度和血流供应均不同，药物的吸收速度与程度也不同。角化的上皮构成口腔保护屏障，外来物很难透过，颊粘膜和舌下粘膜未角化，渗透能力强，面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏的首过作用，药物生物利用度显著提高。药物通过口腔粘膜吸收大多属于被动扩散，亲脂性药物由于分配系数大，膜渗透系数较高，吸收速度较快。亲水性药物由于分配系数小，很难透过细胞质屏障，大多数弱酸和弱碱类药物的口腔粘膜吸收与其分配系数成正比，遵循pH-分配学说。3、鼻粘膜给药：鼻粘膜给药被认为是比较理想的取代注射给药的全身给药途径。其优点有：①鼻粘膜内的丰富血管和高渗透性有利于全身吸收；②可避开肝脏的首过效应、消化酶的代谢和药物在胃肠道中的降解；③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；④鼻腔内给药方便易行。鼻粘膜吸收对外界因素（温度、湿度）或病理状况（鼻炎、感冒）变化敏感。4、肺部给药：肺部的吸收部位在肺泡，其表面积巨大，与小肠相当，加上肺泡首位丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝脏首过效应影响。呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物从呼吸道吸收主要为被动扩散过程。药物的脂溶性、油水分配系数和分子量大小影响药物吸收。脂溶性药物易吸收、水溶性药物吸收较慢；分子量小于1000的药物吸收快，大分子药物吸收相对较慢。3气雾剂或吸入剂给药时，雾化粒子大小影响药物到达的部位，大于10μm的粒子沉积于气管中，2~10μm的粒子到达支气管与细支气管，2~3μm的粒子可到达肺部。三、药物分布是指药物从给药部位吸收入血后，由血液循环运送到体内各脏器组织中的过程。研究分布的意义在于：理想制剂及给药方法，应使药物选择性的送入欲发挥作用的靶器官内，在必要的时间内保持一定的血液浓度，然后迅速排出体外，保证高度安全性，有效性。分布与疗效密切相关，同时也与药物在组织中的蓄积和副作用等安全性问题有关。1、表观分布容积是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，是药动学的一个重要参数。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义，但表观分布容积与药物的蛋白质结合及药物在组织中分布密切相关，可以用来评价体内药物分布的程度。2、影响组织分布的因素（1）供给组织的血流量吸收的药物向组织分布是通过血液循环进行的，组织血流量决定药物向组织转运速度。（2）组织细胞膜的透过性药物从循环系统向组织转移，必须先从毛细血管中渗出，毛细血管壁具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄，未与血浆蛋白结合的游离型及分子量在200-800的小分子药物很容易透过。随药物分子量的增加，膜孔透过性变小，当分子半径增大至3nm时，其透过变得极慢（3）组织细胞外液和组织细胞内液ph差异组织外液的pH与血浆pH（7.4）相同。组织内液pH因组织不同，各不相同。由于细胞内，外液存在pH差异，非结合型药物浓度在血液内和组织细胞内是不同的。故在各组织中浓度不同。（4）药物与组织细胞内成分的结合药物分子与某组织内成分有特殊亲和性，使该组织中药物浓度很高。在体内与药物结合的物质，除血浆蛋白外，其它组织细胞内存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖类高分子物质亦能与药物发生非特异性结合。这种结合的原理与血浆蛋白结合的原理相同。结合是可逆的，药物在组织与血液中保持动态平衡。但结合物不易渗出，故组织浓度高于血浆浓度。（5）药物与血浆蛋白的结合血液分红细胞与血浆两部分，血液中存在药物，对药物分布，排泄起作用的部分仍为血浆中药物。药物进入血液后，一部分与血浆蛋白结合成结合型。一部分是非结合型的游离状态—游离态。游离态药物可以自由的向血管外扩散，渗入到组织中。所以药物转运到组织决定于血浆中游离型药物的浓度。药物与血浆蛋白结合是一种可逆结合过程，血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系，药物与血浆蛋白的结合也是药物的一种储存形式。物于血浆蛋白的结合有饱和性竞争性。当同时使用两种药物，其中一种血浆蛋白结合率高。置换出另种药物，使药物分布发生变化，甚至出现毒副作用。（6）影响蛋白结合的因素药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲合力及药物相互作用。动物种属差别性别差别（水杨酸血浆蛋白结合率女性高于男性)生理和病理状态（年龄、病变。如肝、肾功能不全时，血浆内蛋白含量低，某些药游离的增加，出现毒副作用。）（7）药物的累积当药物对组织有特殊的亲和性时，该组织往往就起了一种贮存的作用。此时常看到药物从组织解离进入血液的速度要比进入组织的速度慢。这样当连续用药时，能引起组织中药物浓度逐渐上升的趋势，这种现象称为蓄积。药物长时间滞留组织内的蓄积现象未必都是好事，由于蓄积过多而产生毒副作用，往往并不是所期望的。（8）药物向脑内分布药物注射后，可迅速进入全身各组织，但向脑转运少。这说明血液与脑组织之间存在着某种屏障——血脑屏障。这种屏障有利于保护中枢神经系统，使他具有更加稳定的环境。药物要进入脑必须通过血脑屏障。影响血脑屏障中药物转运的因素a与血液成分的相互作用血浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过大弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液转运脂溶性高易向脑转运；b局部脑血流量当血液中药物向脑内的转运的表观单向清除率与脑血流量相当时，摄入速率受脑血流量影响极大，血流量增加转运增加四、药物的代谢药物在体内被吸收，分布的同时，伴随着药物在化学上的转化，称为代谢。机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质便于排泄，这就是代谢的过程。药物代谢可使药物失去活性，也可使无活性药物活