第15章镇痛药.

第十五章镇痛药【概念】镇痛药——作用于CNS，选择性消除或缓解疼痛的药物；又称成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药。属麻醉药品疼痛部位与性质是疾病诊断的重要依据，因此，对诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。镇痛药按其作用特点和机制分为三类：（1）阿片生物碱镇痛药（2）人工合成镇痛药（3）其他类镇痛药。疼痛是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状。【种类】1、慢性钝痛2、剧痛（急性锐痛）3、内脏绞痛【缓解疼痛的意义】“牙疼不是病，疼起来要人命”example使患者感受痛苦，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛药、缓解疼痛是必要的。可以提高生存质量，特别是对于癌症的患者。【缓解疼痛的药物分类】1、解热镇痛抗炎药：主要作用于外周——慢性钝痛aspirinPG生物合成2、镇痛药：作用于中枢——急性锐痛脑内阿片受体成瘾性3、平滑肌解痉药——内脏绞痛atropine【分类】1、阿片类2、非阿片受体激动剂：罗通定（1）阿片受体激动药：吗啡（天然提取）哌替啶（人工合成）（2）阿片受体部分激动：喷他佐辛第一节阿片生物碱类药【来源】罂粟——阿片——鸦片——吗啡（morphine）属阿片生物碱类，从罂粟科植物未成熟果实（浆汁）阿片中提出的生物碱。公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；1806年，德国学者分离提取，并命名为吗啡。甲基吗啡：磷酸磷酸可待因镇咳提取【体内过程】1、首过消除明显→不口服，常用皮下注射。2、可进入血脑屏障，胎盘屏障。3、少部分可经乳汁排泄。[药理作用]一、中枢神经系统1、镇痛、镇静作用（1）镇痛作用机制：激动脑内阿片受体→减少P（致痛）物质释放→阻断痛觉传到→产生中枢性镇痛作用强大，对各种疼痛有效，特别对慢性钝痛效好，与全身麻醉药镇痛不同，即在镇痛的同时，意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响。脑内（脑啡肽、内啡肽、强啡肽）2．镇静（欣快感）在镇痛的同时，兼有镇静和欣快作用，主要是病人情绪上的改变，由此消除病人对疼痛的焦虑和恐惧，这种情绪改变，也参与镇痛，故名“痛而不苦”，并在外界环境安静情况下诱导入睡。这种欣快感也是导致成瘾的重要原因。3．镇咳抑制咳嗽中枢，镇咳强大（由于成瘾，少用用可待因）4．抑制呼吸治疗量：抑制呼吸中枢→呼吸频率下降→潮气量下降→肺通气量下降可治疗心源性哮喘5．催吐作用脑干极后区，可被纳络酮对抗。6．缩瞳中毒时瞳孔针尖样大小，与中脑盖前核有关。。二、心血管系统吗啡可引起组胺释放和抑制血管运动中枢，扩张血管（小A、小V），使血压下降，四肢温暖。抑制呼吸，使ＣＯ２蓄积，扩张血管，尤其脑血管，使颅内压增高。心血管系统作用禁忌症：颅内压增高患者不能使用（1）外周血管扩张→体位性低血压（2）脑血管扩张→颅内压升高三、平滑肌兴奋作用（1）胃肠道：平滑肌和括约肌张力增加→使肠道推进性蠕动减弱→抑制消化液分泌→导致便秘。（2）胆道：胆囊括约肌收缩→胆汁排出受阻→胆内压升高→胆绞痛morphine会诱发胆绞痛、肾绞痛故选用吗啡+阿托品。（（3）膀胱：膀胱括约肌收缩→括约肌张力增加：导致排尿困难，尿潴留。（4）支气管平滑肌收缩→支气管平滑肌张力增加→诱发哮喘（大剂量）禁忌症：支气管、哮喘的病人禁用吗啡。（5）对抗缩宫素兴奋子宫的作用：使产程延长。四、免疫系统吗啡对细胞性免疫和体液免疫功能有抑制作用。这一作用在停药戒断症状期最为明显，长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。其机理与激动μ受体有关，抑制T细胞增殖，抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放。小结：“三镇——抑制————兴奋——缩瞳”三镇：镇痛镇静镇咳抑制：抑制呼吸兴奋：兴奋平滑肌缩瞳：缩小瞳孔[作用机理]激动中枢阿片受体有关。70年代证实中枢存在阿片受体，后随研究的深入发现不同脑区存在阿片受体不同亚型（μ、κ、δ等），其效应不同。内源性活性物质：脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽，亮氨酸脑啡肽）内啡肽（β内啡肽，强啡肽）阿片受体与内源性活性物质在体内构成“抗痛系统”或“抗伤害系统”。镇痛部位：（+）脊髓胶质区，丘脑内侧，第三脑室、第四脑室，导水管周围灰质的阿片受体镇痛我国学者邹刚教授60年首次证实第三脑室镇痛部位。（+）边缘系统的阿片受体改善痛度反应（+）兰斑核的阿片受体欣快感（+）孤束核的阿片受体镇咳、降压（+）中脑盖前核的阿片受体缩瞳镇痛作用机理：吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，摸拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应。含脑啡肽的神经元与疼痛疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质表1阿片受体激动与效应关系效应受体μδκ镇痛脊髓以上水平+*++脊髓水平++*+*呼吸抑制+—±缩瞳+++止咳+——镇静（欣快）+++（焦虑，烦燥不安）胃肠活动（抑制）+—±免疫抑制+——注：+有作用，—无作用；±可疑；*主要部位[临床应用]1．镇痛（1）仅用于其他镇痛药无效的急性锐痛：严重创伤、烧伤、枪伤、手术后伤口剧痛、外伤剧痛，癌症晚期止痛。（2）心肌梗塞引起的剧痛（血压正常者morphine可以扩张外周血管→引起体位性低血压）（3）胆、肾绞痛内脏绞痛，应与解痉药合用（atropine）。2．心源性哮喘由于左心衰突发性急性肺水肿而引起呼吸困难，综合治疗包括：强心苷、氨茶碱、利尿药及吸氧外，静注吗啡可产生良好效果。机理：①扩张外周血管，减轻心脏负荷，促进肺水肿液吸收。②镇静（欣快），消除紧张、焦虑、恐惧情绪③抑制呼吸降低呼吸中枢对CO2敏感性。对心源性哮喘伴休克昏迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘禁用。．3．止泻用于非细菌性、消耗性腹泻。4．止咳除肺出血、肺部外伤外，一般不用。[不良反应]1．耐受性和成瘾性认为与神经组织对吗啡产生适应性有关。一旦停用吗啡，阿片受体既无吗啡占领，又无阿片肽（长期应用反馈抑制，内源性阿片肽减少）结合，戒断症状产生（流涕、哈欠、惊厥、BP（血压）↑、大小便失禁、烦躁不安、震颤、腹泻、流涎、甚至最后虚脱）。不能靠意志可以战胜不要尝试（T温度R呼吸P脉搏BP血压）成瘾性临床限制使用morphine的原因是按《麻醉药品管理条例》管理大医院使用这一类药品一般使用处方红生命体征：2．呼吸抑制老人、儿童、呼吸系统疾患病人禁用3．便秘胃肠道蠕动抑制4.急性中毒：（1）表现：昏迷，呼吸抑制瞳孔极度缩小,针尖样瞳孔。（巴比妥类中毒瞳孔是放大的）(2)抢救：人工呼吸，吸氧，纳洛酮，尼可刹米纳洛酮：阿片受体阻断药尼可刹米：呼吸中枢兴奋药[禁忌症]不明原因的腹痛；分娩止痛及哺乳期妇女止痛；支气管哮喘；颅脑损伤，颅内压增高：伴昏迷、休克、严重肺功能不全及痰过多者；可待因镇痛强度≈1／10吗啡镇咳强度≈1／4吗啡临床主要作为中枢性镇咳药用于剧烈干咳。第二节人工合成镇痛药一、阿片受体激动药哌替啶（pethidne；度冷丁dolantin）人工合成镇痛药，作用与不良反应与吗啡相似，镇痛强度为吗啡的1/10，不良反应较吗啡轻，临床常用：1、镇痛缓解内脏剧烈绞痛（胆、肾绞痛）需与atropine合用2、麻前给药利用其镇静作用可消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉用药。3、人工冬眠合剂哌替啶与异丙嗪、氯丙嗪合用用于人工冬眠4、心源性哮喘可替代吗啡芬太尼【拉丁名】Fentanyl【作用和用途】为阿片受体激动剂，属强效麻醉性镇痛药，镇痛作用产生快，但持续时间较短，用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛芬太尼fentanyl镇痛作用强（为吗啡的100倍），作用迅速，维持时间短，属于短效镇痛药。用于剧痛，以及与全麻药和局麻药合用以减少麻醉药物的用量，与丁酰苯类抗精神病药物氟哌利多一起用于神经阻滞镇痛，适用于外科小手术。不良反应与哌替啶相似，成瘾性较小。呼吸抑制作用较吗啡弱，但静注速度过快时容易抑制呼吸。大剂量产生明显肌肉僵直（可用纳洛酮对抗）二氢埃托啡(dihydroetorphine)我国研制的强镇痛药临床应用于吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛,也可用于诱导麻醉或静脉复合麻醉以及内镜检查术前准备不良反应轻,反复应用可产生耐受和依赖性美沙酮methadone口服给药镇痛作用确定，血浆蛋白结合率高;酸化尿液可促进排泄反复给药镇静作用显著。强度与吗啡相当，持续时间较长；呼吸抑制、镇咳以及缩瞳等作用、对平滑肌的作用弱于吗啡久用后的成瘾性弱于吗啡,戒断症状略轻，易治疗，用于戒毒的替代治疗。临床应用用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。禁用于分娩止痛（呼吸抑制维持时间较长）。美沙酮methadone（1）递减法：采用逐日减少用药量，直到最后撤药。（2）替代法：选用依赖性低、作用时间长的镇痛药物来替代戒毒者所需的毒品量，逐日减少并限制用量直到脱毒。（5）中西医结合法：在脱毒过程中服用中医，当戒断症状高峰出现时，配合服用西药控制症状发作进行脱毒。常见的药物脱毒方法有：（3）亚冬眠疗法：在戒断症状发作期间，给戒毒者服用一定量的安眠药，使戒毒者昏睡过程中安全度过戒断症状反应高峰期。此疗法有一定危险性，要慎用。（4）中医疗法：以中药调剂为主，提高戒毒者免疫力，增强体质质量，进行辅助脱毒治疗。替代疗法，又称递减疗法或替代脱毒疗法，是目前国内外毒品成瘾脱毒治疗中最常用的方法，也是各国官方积极推荐使用的一种戒毒方法。其原理是：使用少量的成瘾性低、类似吸毒者服用毒品性质的药品作为替代过渡，即人们常说的“以小毒替代大毒”，减轻吸毒者因戒断症状出现带来的痛苦，平稳安全地完成脱毒过程。替代疗法介绍美沙酮维持疗法，实际上是一种替代和递减法的综合脱毒治疗方法，在国外使用的比较普遍。即在戒毒者进行脱毒治疗、消除戒断症状后，定期给戒毒者以限量的美沙铜进行维持，防止和减轻戒毒者产生的对毒品的强烈觅求。美沙酮维持疗法是一种“以小毒攻大毒”的保守疗法。优点是戒毒者的戒断症状平缓，不痛苦；缺点是费用昂贵、周期长。美沙酮是合成的麻醉性镇痛药，其本身就是毒品，其化学结构与吗啡相差很远，但药理作用却与吗啡非常相似。美沙酮的盐酸盐为无色或白色结晶粉末，无嗅、味苦，溶于水，常见形式有片剂，临床上用作镇痛，成瘾性较吗啡小。戒毒药物——美沙酮美沙酮是阿片受体激动剂，属麻醉镇痛药，二次世界大战时由德国化学家合成。1960年在美国研究发现该药能控制海洛因的戒断症状，开始用于戒毒治疗。30年来，成为欧美西方国家主要戒毒药物。20世纪70年代初，香港地区实施美沙酮治疗计划，取得满意的效果，被世界卫生组织（ＷＨＯ）认为是亚洲地区较好的戒毒模式。1993年我国卫生部颁布《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》，首选美沙酮进行戒毒（脱毒）治疗。第三节其他镇痛药本类药物的作用机制与阿片受体无关。延胡素乙素及罗通定（rotundine）从中药延胡索提取有效成分，镇痛作用比解热镇痛药强，但比度冷丁弱。具有催眠作用，不会成瘾。可用于癌痛、头痛、牙痛及肝胆系统所致钝痛。纳洛酮阿片受体拮抗药,主要用于解救麻醉性镇痛药急性中毒,拮抗这类药的呼吸抑制,和解救急性乙醇中毒。适应症本品是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药.主要用于:1．解救麻醉性镇痛药急性中毒,拮抗这类药的呼吸抑制,并使病人苏醒2．拮抗麻醉性镇痛药的残余作用.新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制,可用本品拮抗3．解救急性乙醇中毒:静注纳洛酮0.4～0.6mg,可使患者清醒4．对疑为麻醉性镇痛药成瘾者,静注0.2～0.4mg可激发戒断症状,有诊断价值5．促醒作用,可能通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒,用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病镇痛药吗啡杜冷丁很强成瘾性呼吸抑制重慎重选择用镇痛作用灵心性哮喘停过量要中毒拮抗纳洛酮成瘾吗啡杜冷丁镇痛镇静抑呼吸镇咳常用可待因绞痛配伍atropine癌