第十一章第一节原发性小血管炎肾损害2定稿-用于合并

1第十一章老年自身免疫性疾病与肾脏损害第一节原发性小血管炎肾损害原发性血管炎是指一组病因不明、以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的系统性疾病。根据受累血管的大小将系统性血管炎分为三类，即大血管炎、中等血管炎和小血管炎。为统一血管炎的分类标准，1994年在美国的ChapelHill召开了有关系统性血管炎命名的国际会议，会议根据受累血管的大小将系统性血管炎分为三类，即大血管炎、中等血管炎和小血管炎；2012年在美国的ChapelHill召开的血管炎国际大会上，又将这一沿用了近20年之久的分类命名标准进行了一些修订（附表11-1），并将其中的韦格纳肉芽肿病更名为肉芽肿性多血管炎（granulomatosiswithpolyangiitis,GPA），将Churg-Strauss综合征更名为嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis,EGPA）。在原发性小血管炎中，部分疾病与抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA）密切相关，后者是其特异性的血清学诊断工具，因而称之为ANCA相关小血管炎（ANCA-associatedvasculitis,AAV），是本文论述的重点，它包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下型多血管炎（microscopicpolyangiitis,MPA）和嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，可在部分原发性小血管炎患者的血清中检测到，目前已经成为AAV的特异性血清学诊断工具。ANCA的主要检测方法包括间接免疫荧光（indirectimmunofluorescence,IIF）和酶联免疫吸附法（ELISA）。间接免疫荧光法可呈胞浆型（cytoplasmicANCA,cANCA）和环核型（peri-nuclearANCA,pANCA）；cANCA的主要靶抗原是蛋白酶3（proteinase3，PR3），pANCA的主要靶抗原之一是髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。AAV是西方国家最常见的自身免疫性疾病之一，它可以发生于各个年龄组的病人，尤其以中老年人多见。来自英国的流行病学报告显示，GPA和EGPA的总发病率约为19.8/百万人口，MPA为5~7/百万人口。在欧洲，肾脏血管炎每年的发病率和患病率大约分别为10～20/百万人口和150～200/百万人口，不同地区、地理环境、种族和季节发病率有所差异；发病高峰年龄在65～74岁，而亚裔人口的发病年龄可能相对年轻，北大医院肾内科2005年对400多例AAV病人的统计显示，患者确诊时的平均年龄55.3岁，其中65岁以上者占40%以上。本病所导致的肾脏损害约占肾移植病人的5%。2一、发病机制AAV的发病机制至今虽然尚未完全阐明，但主要与ANCA、中性粒细胞和补体的相互作用密切相关，此外，淋巴细胞、抗内皮细胞抗体等也发挥一定作用。（一）ANCA来自临床研究、体内实验以及体外实验的研究均表明，ANCA本身具有致病作用。Schlieben报道了一个罕见病例，母亲循环中的MPO-ANCA通过胎盘进入胎儿体内，出生48小时后，新生儿即出现肺肾综合征。这为ANCA的致病性提供了最直接的证据。Xiao等用小鼠MPO免疫MPO基因敲除的小鼠(MPO-/-)，产生抗小鼠MPO的抗体。将此抗体注射到野生型小鼠或T、B淋巴细胞功能缺失的Rag2(-/-)小鼠，可观察到与人类AAV类似的寡免疫坏死性新月体肾炎、肺泡小血管炎。随后的动物实验证实细菌脂多糖(LPS)与MPO-ANCA的协同作用可加重肾脏损伤。体外实验证实ANCA可以使经过TNF-预处理的中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶，使内皮细胞直接暴露于蛋白酶的损伤之下，中性粒细胞与内皮细胞之间的相互作用最终导致内皮细胞的损伤。（二）中性粒细胞由于ANCA的靶抗原主要贮存于中性粒细胞的嗜天青颗粒中，且AAV典型的病理表现包括大量的中性粒细胞在病变部位如肾小球浸润，故中性粒细胞一直是众多研究者关注的焦点。如前所述，体外实验证明，ANCA能够激活中性粒细胞，导致中性粒细胞发生呼吸爆发和脱颗粒，释放活性氧自由基和各种蛋白酶等，损伤血管内皮细胞，从而造成血管炎的发生。Xiao等的实验动物模型中，在病变的肾小球可以见到大量中性粒细胞浸润，尤其是毛细血管襻纤维素样坏死处。用抗小鼠中性粒细胞抗体NIMP-R14清除循环中的中性粒细胞后，MPO-ANCA则不能诱发小鼠出现坏死性新月体肾炎。最近，Kessenbrock等发现了中性粒细胞参与AAV发生的新的致病机制。ANCA介导的中性粒细胞活化可以产生“中性粒细胞细胞外罗网”（neutrophilextracellulartraps，NETs），其中也包含PR3和MPO；NETs可以粘附和损伤内皮细胞，还可以激活浆细胞样树突状细胞，后者可以产生干扰素α并激活B细胞产生ANCA。（三）补体由于AAV典型的病理特点是寡免疫沉积性炎症，故在很长的一段时间里补体在本病发生中的作用被忽略了。然而，最近的研究发现补体的旁路活化途径在3AAV的发病机制中起了非常重要的作用，从而成为当今本病发病机制研究的重大热点。Xiao等运用基因敲除的小鼠确证了补体的旁路激活途径参与了AAV的致病过程。首先，在上述MPO-ANCA的大鼠模型中耗竭补体之后可以完全阻断抗MPO抗体诱发的坏死性新月体性肾炎；其次，基因敲除补体C4(C4是补体经典途径和凝集素活化途径所必需的因子)并不影响上述坏死性新月体性肾炎动物模型的建立，而基因敲除补体C5(C5是三条补体活化途径所必需的共同因子)或B因子(B因子是补体旁路活化所必需的因子)者则不发生肾脏病变，说明补体旁路途径的活化参与了本病的发病机制。进一步的研究发现过敏毒素C5a是补体参与AAV发病机制的关键因子之一，C5a可以刺激中性粒细胞表面上调ANCA靶抗原的表达，随后在ANCA的作用下，中性粒细胞发生呼吸爆发和脱颗粒反应，释放大量过氧化物和蛋白水解酶，同时还释放补体旁路途径活化所必需的因子（P因子等），进一步活化补体旁路途经，因此，C5a及其在中性粒细胞上的C5a受体所形成的正反馈环路在ANCA介导的中性粒细胞活化中发挥了重要作用。总之，ANCA、中性粒细胞和补体三者之间的相互作用，是AAV发病机制中最为关键的部分，如图11-1所示。图11-1.ANCA相关小血管炎发病机制模式图在细胞因子的激发下，原本储存在中性粒细胞胞浆内的PR3和MPO可转移至细胞膜表面。ANCA的F(ab)2与细胞膜表面的靶抗原结合、Fc片段与中性粒细胞表面的Fcγ受体结合，①促使中性粒细胞脱颗粒释放超氧化物等有毒物质，杀伤血管内皮细胞；②使中性粒细胞表面的粘附分子表达增加，进而增加中性粒细胞对血管内皮细胞的粘附和穿透；③中性粒细胞的活化过程中释放的某些物质，通过旁路途径活化补体，形成攻膜复合物杀伤血管内皮细胞。补体活化后产生的C3a和C5a可趋化更多的中性粒细胞聚集到炎症局部。中性粒细胞脱颗粒4的产物可粘附在内皮细胞表面，使内皮细胞成为ANCA直接作用的对象。(引自：ChenM,etal.NatRevRheumatol2010;6(11):653-64)。二、临床表现AAV可见于各年龄组，但尤以老年人多见，50~60岁为高发年龄，好发于冬季，患者常有不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性全身症状。肾脏受累时，活动期常呈现血尿，多为镜下血尿，可见红细胞管型，并伴蛋白尿；缓解期患者血尿可消失。肾功能受累常见，半数以上表现为急进性肾小球肾炎（rapidlyprogressiveglomerulonephritis,RPGN）。患者起病急性或隐匿性，通常从局部开始发病，如GPA多首先累及上呼吸道，逐渐进展成伴有肾受累的系统性疾病，肾脏病变可轻重不等。相比较而言，MPA的肾脏受累发生率较高，而且可以呈肾脏为唯一受累器官。肾脏病变不经治疗病情可急剧恶化。EGPA国内发病率低，只有个例报道，常于哮喘后平均3年内发生，相隔时间短则提示预后不良，EGPA伴高滴度ANCA者肾损害程度可与GPA、MPA等相仿。本病几乎可以累及任何一个系统器官，肾外表现中最值得注意的是肺部病变，临床症状有咳嗽、痰中带血甚至咯血，严重者因肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。EGPA患者常出现哮喘。MPA患者胸片显示双侧中下野小叶性炎症，或因肺泡出血呈密集的细小粉末状阴影，由肺门向肺野呈蝶形分布。GPA常累及上、下呼吸道，肺部可见非特异性炎症浸润、中心空洞或多发性空洞。弥漫性肺泡出血者可以表现为双侧肺门的蝶型阴影而类似于急性肺水肿的征象。此外，MPA患者还可以肺间质纤维化为首发表现。分泌性中耳炎是AAV患者特别是GPA患者耳部最常见的表现，主要因咽鼓管功能异常造成。造成咽鼓管功能异常的原因可以是鼻咽部、鼻腔或者是咽鼓管本身的肉芽肿性炎症。由于中耳黏膜和乳突细胞受累，患者也可以出现慢性化脓性中耳炎，部分患者可发生鼓膜穿孔。AAV患者常常出现鼻部症状，包括鼻塞、流涕等；鼻分泌物增多，可为脓性或血性，经常可有血性鼻痂形成。鼻窦炎或副鼻窦炎较多见，内常有软组织增生，可以填满整个鼻窦或副鼻窦，严重者可以出现坏死性病变。患者还可有多发鼻息肉和鼻甲肥大。GPA患者中，由于肉芽肿性炎症侵蚀破坏鼻中隔，可以出现鼻中隔穿孔，严重者可以形成“鞍鼻”甚至鼻梁塌陷。头颈部受累还可以发生在咽喉部位。声带的慢性炎症性病变可表现为声音嘶哑，甚至不能发声。另一相对少见的头颈部受累表现是声门下狭窄或气管狭窄，5主要表现为气道狭窄和影响声带发声，严重者可出现缺氧、心率加快，甚至危及生命，需要气管切开。眼受累可表现为“红眼病”，一般认为系巩膜炎和色素膜炎等病变所致。神经系统受累最常见的是多发性单神经炎，表现为感觉异常，少数患者表现为严重的神经痛。消化道受累常表现为不易愈合的胃或十二指肠溃疡，还可表现为胃肠道出血、腹痛、腹泻，胃肠道血管炎最为严重的并发症是肠穿孔导致腹膜炎和败血症。三、肾脏病理表现及分型肾脏是AAV最易受累的脏器，也是经常进行活检的器官。无论是MPA、GPA或EGPA，其肾脏病理变化基本相同，即以寡免疫沉积性坏死性新月体肾炎为特征。免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物发现，或仅呈微量沉着。光学显微镜检查绝大多数患者表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死和新月体形成（≥90%患者），约有40％患者表现新月体肾炎。一般肾小球内无明显细胞增殖。肾小球毛细血管袢坏死区域肾小球基底（GBM）断裂，肾小囊壁粘连、破裂，肾小球周围可伴有多核巨细胞。肾活检标本内经常具有多种不同病变和（或）病变的不同阶段，如细胞性和纤维性新月体、肾小球节段坏死和球性硬化同时存在等。约20%～50%肾活检标本显示肾小动脉呈纤维素样坏死，这一发现远少于尸解和开放性肾活检的结果，与受累的肾小血管病变呈局灶、节段性分布有关。肾间质常有不同程度、范围不一的炎症细胞浸润，通常为淋巴细胞、单核细胞和浆细胞，偶可见较为丰富的嗜酸性白细胞（尤其在EGPA病例）。肾间质病变程度、范围与肾小球病变严重性和受累肾小球的比例相关。病变后期肾间质常呈现多灶性纤维化伴肾小管萎缩。肾间质还能偶见以血管为中心的、上皮样细胞及巨细胞形成的肉芽肿样病变。关于AAV肾损害，长久以来一直缺乏统一的肾脏病理分型体系。针对这一问题，欧洲血管炎研究组在2010年提出一种关于AAV肾损害的病理分型的方法，该分型包括局灶型、新月体型、硬化型以及混合型四类：①局灶型：即活检组织中正常肾小球比例≥50%；②新月体型：即活检组织中细胞性新月体比例≥50%；③硬化型：即活检组织中硬化性肾小球比例≥50%；④混合型：即正常肾小球比例、新月体肾小球比例以及硬化肾小球比例均50%。该组研究者又选取了100例ANCA相关性肾小球肾炎患者进行了至少1年的随访，在