第十五章.大学药剂学文本课件

第十五章药物制剂的设计第一节概述a药物必须赋予适当的剂型，才能应用于临床。如果剂型选择不当，制剂处方、工艺设计不合理，不仅影响药物的理化性质，而且可能降低药物的生物利用度和临床疗效。因此，合理的剂型设计是药物临床应用安全、有效、稳定的重要保证。a药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。a药物制剂的设计主要包括以下几方面的内容：1.处方前研究工作2.选择合适的剂型3.选择适宜的辅料4.优化处方和制备工艺第二节制剂设计的基础一、给药途径和剂型的确定1、临床用药的目的疾病的种类和特点不同的给药途径→对制剂要求不同不同的用药部位对吸收快慢要求的不同(1)口服给药口服给药是最易为患者所接受的给药途径之一。设计口服制剂一般要求：①在胃肠道内吸收良好；②避免胃肠道的刺激作用；③克服首过效应；④具有良好的外部特征；⑤适于特殊用药人群。（2）注射给药注射给药的特点是起效快，适用急救或快速给药的情况或无法采用其他方式给药的情况；缺点是顺应性差。（3）皮肤或黏膜部位给药皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。黏膜或腔道部位给药可起局部或全身治疗作用。2、药物的理化性质药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。把握药物的理化性质→找出制剂研发的重点↘选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。（1）溶解度a对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。a对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。（2）稳定性稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。二、制剂设计的基本原则a良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。b药物制剂设计的基本原则主要包括以下五个方面：安全性、有效性、可控性、稳定性、顺应性。1、安全性a吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。b对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。c对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。2、有效性a有效性是药品发挥作用的前提。b药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。c药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。3、可控性a可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。b质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。4、稳定性a稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。b在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。5、顺应性顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。三、制剂的剂型与药物吸收a药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。b药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂型的因素有非常重要的关系。c不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。1、固体制剂吸收固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物溶出或释放快→跨膜转运限速药物溶出或释放慢→溶出或释放限速同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。2、液体制剂吸收液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。3、皮肤、黏膜给药制剂吸收a药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成更大的屏障。b药物穿透生物膜是被动扩散，药物的脂溶性大，有利于药物跨膜运输；药物的分子量大，不利于药物跨膜运输。第三节药物制剂处方设计前工作a一个药物从合成到最后上市，大致经历：①药理活性的筛选；②初步药理学及分析方法研究；③处方前工作；④处方与制备工艺研究；⑤临床研究；⑥申报工作。b其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。处方前工作的主要任务处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值：①获取新药的相关理化参数；②测定其动力学特征；③测定与处方有关的物理性质；④测定新药物与普通辅料间的相互作用。第四节药物制剂处方的优化设计一、单因素优化实验设计实验中只有一个影响因素，或虽有多个影响因素，在安排实验时，只考虑一个对指标影响最大的因素，其它因素尽量保持不变的实验，即为单因素实验。1、步骤1）确定指标2）确定实验范围x：实验点a＜x＜b3）根据实际情况及实验要求，选择实验方法，科学安排实验点。2、单因素优化实验设计方法（1）均分法作法优点：只要把实验放在等分点上，实验点安排简单。n次实验可同时做，节约时间，也可一个接一个做，灵活性强。缺点：实验次数较多，代价较大，不经济。（2）对分法（中点取点）作法：每次实验点都取在实验范围的中点，即中点取点法。优点：每做一个实验就可去掉试验范围的一半，且取点方便，试验次数大大减小，故效果较好。适用情况：适用于预先已了解所考察因素对指标的影响规律，能从一个试验的结果直接分析出该因素的值是取大了或取小了的情况，即每做一次实验，根据结果就可确定下次实验方向的情况。二、正交设计对于单因素或两因素试验，因其因素少，试验的设计、实施与分析都比较简单。但在实际工作中，常常需要同时考察3个或3个以上的试验因素，若进行全面试验，则试验的规模将很大，往往因试验条件的限制而难于实施。正交试验设计就是安排多因素试验、寻求最优水平组合的一种高效率试验设计方法。1、正交设计的基本概念正交试验设计是利用正交表来安排与分析多因素试验的一种设计方法。它是由试验因素的全部水平组合中，挑选部分有代表性的水平组合进行试验的，通过对这部分试验结果的分析了解全面试验的情况，找出最优的水平组合。例如，要考察增稠剂用量、pH值和杀菌温度对豆奶稳定性的影响。每个因素设置3个水平进行试验。a.A因素是增稠剂用量，设A1、A2、A33个水平；B因素是pH值，设B1、B2、B33个水平；C因素为杀菌温度，设C1、C2、C33个水平。这是一个3因素3水平的试验，各因素的水平之间全部可能组合有27种。b.若试验的主要目的是寻求最优水平组合，则可利用正交表来设计安排试验。正交试验设计的基本特点是：用部分试验来代替全面试验，通过对部分试验结果的分析，了解全面试验的情况。(1)A1B1C1(2)A2B1C2(3)A3B1C3(4)A1B2C2(5)A2B2C3(6)A3B2C1(7)A1B3C3(8)A2B3C1(9)A3B3C22、正交表一张记号为L8(27)正交表，其中“L”代表正交表；L右下角的数字“8”表示有8行，用这张正交表安排试验包含8个处理(水平组合)；括号内的底数“2”表示因素的水平数，括号内2的指数“7”表示有7列，用这张正交表最多可以安排7个2水平因素。常用的正交表已由数学工作者制定出来，供进行正交设计时选用。表表1100--11