第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱

第第四四章章血血浆浆脂脂蛋蛋白白及及其其代代谢谢紊紊乱乱((PPllaassmmaaLLiippoopprrootteeiinnssaannddIIttssMMeettaabboolliiccDDiissoorrddeerr))第一节血浆脂蛋白及其代谢脂类包括血浆脂类简称血脂总胆固醇(TC)游离胆固醇(FC)胆固醇酯(CE)磷脂(PL)甘油三酯(TG)游离脂肪酸(FFA)糖酯等外源性食物脂类内源性肝合成的脂类及脂肪组织血浆脂质总量:4.0～7.0g/L血浆脂蛋白定义：血血浆浆脂脂蛋蛋白白((lliippoopprrootteeiinn,,LLPP))：：脂脂类类难难溶溶于于水水，，正正常常血血浆浆脂脂类类物物质质与与蛋蛋白白质质结结合合成成脂脂蛋蛋白白的的形形式式存存在在。。是是血血浆浆脂脂类类的的主主要要存存在在形形式式与与运运输输形形式式..脂类+载脂蛋白脂蛋白血浆脂蛋白结构：大致为球形颗粒，由两大部分组成:即疏水性的内核和亲水性的外壳。内核由不同量的CE与TG组成，表层由载脂蛋白、PL及FC组成，FC及PL的极性基团向外露在血浆中。幻灯片8一、血浆脂蛋白分类：超速离心法：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同,利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系二、血浆脂蛋白的组成和特征CMVLDLIDLLDLHDLLp(a)电泳位置原点-之间---主要脂质外源性TG(80-90%)内源性TG(50-70%)内源性TG、CE含Ch与CE最多(40-50%)PLCE、PL主要载脂蛋白AI、B48CⅠ、CⅡ、CⅢB100、ECⅠ、CⅡCⅢB100EB100AI、AⅡ(a)，B100合成部位小肠粘膜细胞肝细胞血浆血浆肝、肠、血浆肝细胞功能转运外源性TG转运内源性TG转运内源性TG、CE转运内源性CE逆向转运CE三、载脂蛋白的组成和特征定义：脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)种类：按1972年Alaupovic建议的命名方法，用英文字母顺序编码，分为ApoA、B、C、D、E、F、G、H、J等。由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。功能：1、稳定脂蛋白结构功能2、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性3、识别脂蛋白受体功能载脂蛋白的特征、分布及生理功能载脂蛋白合成场所脂蛋白中分布生理功能ApoAI肝脏、小肠HDL、CM激活LCAT（※）；识别HDL受体ApoAⅡ肝脏、小肠HDL、CM激活HTGL；抑制LCATApoAIV肝脏、小肠HDL、CM参与胆固醇逆转；辅助激活LCATApoB100肝脏VLDL、IDL、LDL参与VLDL代谢；识别LDL受体（※）；ApoB48小肠CM组装CM所必需（※）；参与CM代谢ApoCI肝脏CM、VLDL、HDL激活LCATApoCⅡ肝脏CM、VLDL、HDL激活LPL（※）；ApoCⅢ肝脏CM、VLDL、HDL抑制与肝细胞受体结合ApoD肝脏HDL参与胆固醇逆向转运ApoE肝脏CM、VLDL、IDL、HDL识别LDL受体及VLDL受体（※）Apo(a)肝脏Lp(a)抑制纤溶酶原活性四、脂蛋白受体和脂蛋白结合蛋白脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。迄今为止报道的受体已有很多种，主要有LDL受体、清道夫受体、VLDL受体。一、低密度脂蛋白受体二、极低密度脂蛋白受体三、清道夫受体脂蛋白受体定义：脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用,从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢，进一步调节细胞外脂蛋白的水平。（一）、低密度脂蛋白受体(LDLR)LDL受体(LDLreceptor，LDL-R/LDLR)亦称为ApoB、E受体，为Goldstein和Brown于1973年发现，并因此荣获1985年诺贝尔医学奖。LDL受体是一种多功能蛋白，由836个氨基酸残基组成36面体结构蛋白,分子量约115kD,LDLR由五种不同结构域组成。LDL受体的组织分布肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞。各组织或细胞的LDL受体活性差别很大。LDL受体识别的配体：ApoB100（※）、ApoE（1）亲和性：其配体为ApoB100和ApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为ApoB-E受体。★ApoB48不是其配体。（2）功能：在细胞结合、摄取和降解LDL及其它含ApoB100ApoE的脂蛋白（如VLDL、β-VLDL）过程中起中介作用，对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。注：β-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常VLDL比较：①密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于β-LP的位置；②在组成上，其核心富含CE，主要Apo为ApoE，而ApoC含量远比VLDL少。（3）特异性：因LDL含ApoB100最多，故该受体与LDL的亲和力最高，有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢。LDL65％～70％是依赖肝细胞的LDLR清除。（4）竞争性：其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体。LLDDLLRR途途径径定定义义：：LLDDLL或或其其他他含含AAppooBB110000、、EE的的脂脂蛋蛋白白通通过过与与LLDDLL受受体体结结合合，，内内吞吞入入细细胞胞，，从从而而使使细细胞胞获获得得脂脂类类（（主主要要是是胆胆固固醇醇））的的代代谢谢过过程程。。LLDDLLRR途途径径依依赖赖于于LLDDLLRR介介导导的的细细胞胞膜膜吞吞饮饮作作用用完完成成LDL与有被小泡与溶酶体融合后，LDL经溶酶体酶作用:CE→Ch+FFATG→FFAApoB→AALDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。LLDDLL受受体体途途径径示示意意图图LDL受体途径的调节细细胞胞内内胆胆固固醇醇代代谢谢调调节节机机制制::主主要要受受细细胞胞内内FFCC浓浓度度的的调调节节，，若若胞胞内内浓浓度度升升高高，，可可能能：：①①出出现现抑抑制制HHMMGGCCooAA还还原原酶酶，，以以减减少少自自身身的的胆胆固固醇醇合合成成；；②②抑抑制制LLDDLLRR基基因因表表达达，，减减少少LLDDLLRR的的合合成成，，从从而而减减少少LLDDLL的的摄摄取取，，这这种种LLDDLLRR减减少少的的调调节节过过程程称称为为下下调调。。③③激激活活内内质质网网AACCAATT，，CChh→→CCEE，，供供细细胞胞的的需需要要。。经经上上述述的的变变化化，，用用以以控控制制细细胞胞内内胆胆固固醇醇含含量量处处于于正正常常动动态态平平衡衡状状态态。。（（55））生生理理意意义义LLDDLL受受体体途途径径是是血血浆浆LLDDLL代代谢谢的的主主要要通通路路，，它它既既保保证证肝肝外外组组织织对对胆胆固固醇醇的的需需要要，，又又能能保保护护细细胞胞避避免免胆胆固固醇醇过过度度堆堆积积，，从从而而维维持持细细胞胞内内胆胆固固醇醇浓浓度度的的动动态态平平衡衡。。注：1）在体内LDL代谢中，LDLR起双重作用：①清除循环中的IDL，限制LDL的生成；②介导细胞摄取LDL，增加LDL的降解。2）正常情况下，约2/3的LDL经由LDLR途径清除。（二）、极低密度脂蛋白受体（1）结构与分布VLDLR结构与LDLR类似，并非完全相同，与LDLR的比较,分别有55％、52％、19％、32％、46％的相同性。广泛分布在代谢活跃心肌，骨骼肌、脂肪组织等细胞。（2）特性VLDLR仅对含ApoE的脂蛋白(VLDL、β-VLDL和VLDL残粒)有高亲和性结合，对LDL低亲和性。（3）生理功能与与VVLLDDLL及及其其残残粒粒、、ββ--VVLLDDLL等等脂脂蛋蛋白白结结合合，，使使它它们们进进入入细细胞胞内内降降解解。。LLDDLLRR受受细细胞胞内内胆胆固固醇醇负负反反馈馈抑抑制制。。VVLLDDLLRR则则不不受受其其负负反反馈馈抑抑制制，，因因为为VVLLDDLL的的配配体体关关系系，，使使ββ--VVLLDDLL的的摄摄取取不不受受限限制制。。VVLLDDLL残残粒粒与与肝肝受受体体的的亲亲和和力力比比VVLLDDLL大大很很多多，，被被肝肝清清除除的的速速率率比比VVLLDDLL快快。。VVLLDDLLRR在在脂脂肪肪细细胞胞中中多多见见，，可可能能与与肥肥胖胖基基因因有有关关。。（三）、清道夫受体（scavengerreceptor,SR）SR是一个大家族，按分子结构分为六大类:SR-A、-B、-C、-D、-E、-F。目前研究最多的有两大类：SR-A、SR-B，二者配体类同。SR-A类清道夫受体(SR-A）有6个结构功能区组成。该受体的I、Ⅱ型均由六个区域部分组成，包括:清道夫受体的结构注：Ⅱ型SR比Ⅰ型SR结合和介导内移修饰LDL的作用强。清道夫受体配体：SR配体谱广泛，有：乙酰化或氧化LDL。多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。多糖如硫酸右旋糖酐，细菌脂多糖(内毒素)。某些磷脂，如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体)。配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。清道夫受体功能：可能有以下方面：使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。清除细胞外液修饰LDL，有防御功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。（四）LDL受体相关蛋白（LRP）1.LRP的结构LRP（LDLreceptorrelatedprotein）的组成及结构与LDL-R相似，是一种大分子量的糖蛋白，由4525个氨基酸残基组成，分为胞质区、跨膜区和胞外区三部分2.LRP的分布主要表达于肝细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、神经细胞等3.LRP的配体LRP是一种内吞性的多功能受体，能识别多种配体①LRP是含ApoE的CM残粒、VLDL残粒的受体。②LRP是蛋白酶-蛋白酶抑制剂复合物的受体，如α2-MG、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）③LRP是毒素、某些病毒的受体，如绿脓杆菌的外毒素A。4.LRP与AS的关系1）LRP参与了LDL的氧化过程，与血管损伤有关2）LRP与泡沫细胞的生成有关：AS早期泡沫细胞主要由巨噬细胞转化而来，进展期AS斑块中的泡沫细胞主要来源于平滑肌细胞。巨噬细胞和平滑肌细胞均可表达LRP，其表达很少受细胞内胆固醇负荷的影响，巨噬细胞和平滑肌细胞表面的LRP通过对ApoE的特异识别，无限制地摄取含ApoE的CM残粒、VLDL残粒进入细胞，导致细胞内脂质堆积，最终形成泡沫细胞。（五）HDL受体HDL受体可特异性识别并以高亲和力与HDL结合并引发下游的生物学效应。SR-BI被公认为HDL-R，其主要分布于肝脏、卵巢、肾上腺等组织，能介导HDL中CE的选择性摄取、影响血浆HDL-C水平。(六）胆固醇酯转运蛋白(CETP)1.基因结构：CETP（cholesterolestertransferprotein）基因位于人类第16染色体，与LCAT及Hp基因靠近。CETP基因由16个外显子和15个内含子组成，与人PLTP(磷脂转运蛋白)基因有20%同源性。2.蛋白结构:476AA，糖蛋白,其中有四个糖基化位点。3.CETP的功能：CCEETTPP介介导导血血浆浆脂脂蛋蛋白白之之间间脂脂质质的的交交换换和和转转运运，，是是胆胆固固醇醇逆逆向向转转运运系系统统中中的的关关键键蛋蛋白白质质。。外外周周组组织织中中的的FFCC与与HHDDLL结结合合后后，，被被LLCCAATT酯酯化化成成CCEE，，转转移移入入HHDDLL核核心心，，通通过过CCEETTPP转转移移至至VVLLDDLL、、IIDDLL和和LLDDLL中中，，其其中中IIDDLL、、LLDDLL通通过过受受体体进进入入肝肝细细胞胞，，完完成成胆胆固固醇醇从从周周围围末末梢梢组组织织经经HHDDLL转转运运到到肝肝细细胞胞的的过过程程。。在在CCEE转转运运的的同同时时，，TTGG反反向