第九章免疫性疾病

第九章免疫性疾病.txt逆风的方向，更适合飞翔。我不怕万人阻挡，只怕自己投降。你发怒一分钟，便失去60分钟的幸福。忙碌是一种幸福，让我们没时间体会痛苦;奔波是一种快乐，让我们真实地感受生活;疲惫是一种享受，让我们无暇空虚。生活就像呼吸呼是为出一口气，吸是为争一口气。第九章免疫性疾病第一节概述免疫(immunity)是机体的生理性保护机制，其本质为识别自身，排除异己；具体功能包括防御感染，清除衰老、损伤或死亡的细胞，识别和清除突变细胞。免疫功能失调可致异常免疫反应，既变态反应、自身免疫反应、免疫缺陷和发生恶性肿瘤。[免疫系统和免疫反应](一)免疫系统免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。1．免疫器官胸腺和骨髓属于中枢免疫器官，为免疫细胞成熟分化的部位；脾脏、全身淋巴结和粘膜淋巴组织是周围免疫器官，为成熟T和B淋巴细胞定居和发生免疫应答的场所。2．免疫细胞包括造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞和血小板等。全部免疫细胞均在骨髓微环境中由多能造血干细胞(stemcells，SC)分化发育而来。在特殊细胞因子的诱导下，SC向不同的细胞系分化发育(图9—1)。注：SC骨髓多能干细胞，BM骨髓，Plet血小板，CFU集落形成因子，PMN中性粒细胞，Mφ单核巨噬细胞，SL淋巴干细胞，ProB原B细胞，PreB前B淋巴细胞，BB淋巴细胞，Plasma浆细胞，THYRUM胸腺，Epi上皮细胞，PT前T淋巴细胞，TT淋巴细胞，CTL细胞毒性T淋巴细胞，THlⅠ型辅助性T细胞，TH2Ⅱ型辅助性T细胞，①红细胞生成素，②血小板生成素，③单核细胞—粒细胞集落形成因子，④粒细胞集落形成因子，⑤单核细胞集落形成因子，⑥胸腺素SC定向发育为淋巴干细胞(SL)后，一部分SL在骨髓微环境中分化发育为原B细胞、前B细胞(出现细胞浆u链)，最终成熟为B细胞(出现细胞膜IgM)，离开骨髓进入血循环和外周淋巴器官。另一部分SL离开骨髓，随血循环达到胸腺，在胸腺微环境中分化为原㈨胞(CD4／CD8双阴性)、前T细胞(CD4／CD8双阳性)，最终成熟为T细胞(CD3阳性，CD4或CD8单阳性)。CD4+T细胞的功能为调节免疫反应，故称辅助性T细胞(TH)。分泌干扰素—γ(IFN-γ)，白细胞介素（IL）-2者为TH1细胞，分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8和IL-9者为TH2细胞。CD8+细胞的主要功能是杀伤抗原，称为细胞毒性T细胞（CTL）。3.免疫分子免疫细胞通过合成、分泌和表达免疫分子及其受体发挥其生物活性作用。这些分子包括细胞膜分子（如抗原识别受体分子BCR和TCR、主要组织相容性分子以及共刺激分子CD40-CD40配体和CD28-CD80/86等）和可溶性分子（如免疫球蛋白、补体、各种细胞因子）和趋化因子（粘附分子及其受体）等。（二）免疫反应免疫应答是免疫细胞对抗原分子的识别、使之活化和分化、发挥效应的过程，可分四个阶段（图9-2）。1.抗原呈递阶段单核吞噬细胞，特别是树突状细胞（DC）的重要功能是将抗原信息呈递给TH细胞，因而又称为抗原呈递细胞（antigenpresentingcells,APC）。APC吞噬、分解抗原，通过主要组织相容抗原（MHC）复合物与TH细胞表面接受抗原的受体（Tcellreceptor,TCR）结合，将抗原信息传入T细胞。APC还分泌细胞因子IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-12等以调节和扩大免疫和炎症反应。2.淋巴细胞增殖阶段T细胞接受抗原信息和IL-1协同刺激后被活化，并通过IL-2自分泌途径开始增殖。I型DC（DCI型）分泌足够IL-12，诱导TH0细胞向TH1细胞分化，分泌的IFN-γ激活CD8+T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK），直接消灭抗原。Ⅱ型DC(DCⅡ)不分泌足够IL-12，TH0细胞在IL-4诱导下，向TH2细胞分化，辅助B细胞免疫球蛋白（Ig）的合成和转换。不成熟DC诱导TH0分化为TH3细胞，分泌转化生长因子-β（TNF-β），经IL-10处理的DC则诱导TH0分化为I型调节性T细胞（Tr1）。TH3和Tr1细胞的功能与抑制我免疫反应和发生免疫耐受有关。3．免疫效应阶段(1)细胞免疫：是感染早期和抗肿瘤最重要的防御机制。①CTL触发靶细胞凋亡；②NK杀伤病毒和肿瘤。③IFN—丁促进CTL和NK活性，IFN—α和IFN—β对抗微生物。(2)体液免疫：参与感染后期的防御机制。①循环免疫球蛋白(1g)和抗体：具有中和抗体和抗毒素作用。抗体与病原形成免疫复合物有利于吞噬、调理功能。②分泌型IgA：可防止微生物定植。③抗体依赖性细胞毒性细胞(ADCC)：不需补体参与，可直接杀伤抗原。(3)补体作用：补体活化的产物C3a、C5a和C4a诱导肥大细胞脱颗粒。C3a和CSa促进白细胞趋化性。C4b具有中和病毒的作用。C5a诱导膜攻击复合物，可溶解细胞。C3b是重要的调理素。(4)中性粒细胞：其趋化、吞噬和细胞内杀菌功能依赖于体液因子的调节，包括补体分子、细胞因子和特异性抗体。免疫反应的结果是消灭病原微生物，同时亦造成炎症损伤。IL—6、IL—1和TNF促使内皮细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞等分泌大量炎症因子，TH2细胞分泌的细胞因子和补体的活化中间产物均是强烈的炎症因子，造成炎症反应。4．淋巴细胞凋亡致病微生物被清除后，大量淋巴细胞通过凋亡形式死亡，使其数量回复到免疫应答前的水平，少数存活的淋巴细胞成为记忆淋巴细胞。记忆淋巴细胞再次遇到相应致病微生物时，发生即刻免疫反应，是机体重要的抗感染机制。(三)异常免疫反应如若免疫细胞和免疫分子异常，可发生异常的免疫反应：免疫功能亢进，发生炎症性、过敏性和自身免疫性疾病。反之，免疫功能低下，则发生免疫缺陷病和肿瘤。淋巴细胞凋亡不足可致淋巴系统肿瘤和自身免疫性疾病，淋巴细胞凋亡甚则发生免疫缺陷病。，临床医学研究的目的是维持适当的免疫反应和淋巴细胞凋亡，避免过度的炎症反应，以保持机体的恒定。[小儿免疫系统发育特点]小儿免疫状况与成人明显不同，导致儿童疾病的特殊性。传统认为小儿时期，特别是新生儿期免疫系统不成熟。实际上，出生时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟，免疫功能低下可能为未接触抗原，尚未建立免疫记忆之故。(一)单核／巨噬细胞新生儿单核细胞发育已完善，但因缺乏辅助因子，其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、G—CSF、IL—8、IL—6、IFN—γ、IL—12和抗原提呈能力均较成人差。新生儿期接触抗原或过敏原的类型和剂量不同直接影响单核／巨噬细胞，特别是DC的免疫调节功能，将影响新生儿日后的免疫状态。(二)中性粒细胞受分娩的刺激，出生后12小时外周血中性粒细胞计数较高，72小时后渐下降，继后逐渐上升达成人水平。由于储藏库空虚，严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少。新生儿趋化和粘附分子Mac—1(CDllb／CDl8、CDl0、CDl3和CD33)表达不足，以未成熟儿和破腹产者为著。未成熟儿中性粒细胞FcRIIi表达下降，出生后2周才达到成人水平。中性粒细胞暂时性低下是易发生化脓性感染的原因。(三)T淋巴细胞及细胞因子1．成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80％，因此外周血淋巴细胞计数可反映T细胞数量。图9—2免疫应答示意图注：Ag抗原，Ab抗体，MΦ单核巨噬细胞(APC，DC)，TT淋巴细胞，TH0初始T细胞，THl1型T辅助细胞，TH2Ⅱ型T辅助细胞，TH3Ⅲ型辅助性T细胞，Trl调节性T细胞，BB细胞，PMN中性粒细胞，CTL细胞毒性T细胞，IFN干扰素，NK自然杀伤细胞，ADCC抗体依赖性细胞毒性细，IL—白细胞介素—。出生时淋巴细胞数目较少，6～7月时超过中性粒细胞的百分率，6～7岁时两者相当；此后随年龄增长，逐渐降至老年的低水平。2，T细胞表型和功能绝大多数脐血T细胞(97％)为CD45RA+“初始”(“naive)T细胞(成人外周血为50％)，而CD45RO+记忆性T细胞极少。新生儿T细胞表达CD25和CD40配体较成人弱，辅助B细胞合成和转换Ig、促进吞噬细胞和CTL的能力差。3，TH亚群新生儿TH2细胞功能较THl细胞占优势，有利于避免母子免疫排斥反应。4．细胞因子新生儿T细胞产生TNF和GM—CSF仅为成人的50％，IFN—γ、IL—10和IL—4为10-20％。随抗原反复刺激，各种细胞因子水平逐渐升高。如IFN—γ于生后175天即达到成人水平。5，NK和ADCCNK的表面标记CD56于出生时几乎不表达，整个新生儿期亦很低，NK活性于生后1-5月时达成人水平。ADCC功能仅为成人的50％，于1岁时达到成人水平。(四)B淋巴细胞及Ig1．B细胞表型和功能胎儿和新生儿有产生IgM的B细胞，但无产生IgG和IgA的B细胞。分泌IgC的B细胞于2岁时，分泌IgA的B细胞于5岁时达成人水平。由于TH细胞功能不足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体。2，IgC；是唯一能通过胎盘的Ig类别，其转运过程为主动性。大量IgG通过胎盘发生在孕娠后期。胎龄小于32周的胎儿或未成熟儿的血清IgG浓度低于400mg／dl，而足月新生儿血清IgG高于其母体5～10％。新生儿自身合成的IgG比IgM慢，生后3个月血清IgG降至最低点，至10-12个月时体内IgG均为自身产生，8～10岁时达成人水平。IgG亚类随年龄增长而逐渐上升，IgG2代表细菌多糖的抗体，其上升速度在2岁内很慢，在此年龄阶段易患荚膜细菌感染。3．IgM胎儿期已能产生IgM，出生后更快，男孩于3岁时，女孩于6岁时达到成人血清水平。脐血IgM水平增高，提示宫内感染。4，IgA发育最迟，至青春后期或成人期才达成人水平。分泌型IgA于新生儿期不能测出，2个月时唾液中可测到，2～4岁时达成人水平。Ig的个体发育见图9—3，不同年龄儿童图9—3免疫球蛋白的个体发育注：左图：IgG、IgM和IgA个体发育，由于母体IgG能通过胎盘，使出生时婴儿血清IgC；水平甚高，随母体IgG消失，于生后3--5月降至最低点，婴儿自身的IgG逐渐产生，大约于8～10岁时达成人水平。IgM和lgA出生时几乎为零，IgM发育最快，于6—8岁时达成人水平；IgA于11～12岁时接近成人浓度。右图：出生后9月内婴儿血清IgG动态变化。血清IgG，IgA和ISM正常值见表9—1。表9—1健康儿童血清免疫球蛋白含量(g/IL)年龄组测定人数IgGIgAIgM新生儿75．190—10．790(8．490)0．001—0．018(0．009)0．018—0．120(0．069)4月～113．050—6．870(4．970)0．110—0．450(0．280)0．310—0．850(0．580)7月～204．090—7．030(5．560)0．210—0．470(0．340)0．330—0．730(0．530)1岁～605．090—10．090(7．590)0．310—0．670(0．490)0．980—1~780(1．380)3岁一856．600—10．390(8．240)0．580—1．000(0．790)1．100—1．800(1．450)7岁一507．910—13．070(10．720)0．850—1．710(1．280)1．200—2．260(1．730)12岁～308．270—14．170(11．220)0．860—1．920(1．390)1，220—2．560(1，890)注：表内数字为均值±2SD，括弧内为均值。本表摘自“小儿内科学”第三版人民卫生出版社1995，413页(五)补体和其他免疫分子1．补体母体的补体不转输给胎儿，新生儿补体经典途径(CH50、C3、C4和C5)活性是其母亲的50～60％，生后3～6月达到成人水平。旁路途径的各种成分发育更为落后，B因子和备解素仅分别为成人的35~60％和35~70％。未成熟儿补体经典和旁路途径均低于成熟儿。2．其他免疫分子新生儿血浆纤连蛋白浓度仅为成人的1／3—1／2，未成熟儿则更低。未成熟儿甘露糖结合血凝素(mannosebindinglectin，M