第二十章抗生素大环内脂类

曲靖医学高等专科学校教案至学年学期系部教研室（实验室）课程名称授课班级授课教师职称使用教材教案编写日期曲靖医学高等专科学校教务处制授课时间年月日星期节学时数授课章节第二十章——抗生素——大环内脂类授课方式理论课□讨论课□实践课□习题课□其它□教学目的（目标）1.掌握红霉素类在抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。2.熟悉林可霉素类抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。3.了解红霉素类的进展和多肽类一般情况。教学重点难点红霉素类的抗菌作用，不良反应，与青霉素比较。教学方法理论教学：板书+讲解教材参考文献《药理学》，周家茂，周丽玲主编，世界图书出版公司，2009.教案﹙首页﹚教学内容板书或旁注一大环内酯类抗生素1概述大环内酯类(macrolides)系一类含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。其疗效肯定，无严重不良反应，常用做需氧G+菌、G-球菌和厌氧球菌等感染的首选药，以及对β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。第一代代表药物——红霉素，第二代代表药是阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素，第三代代表药有泰利霉素和喹红霉素。2分类大环内酯类抗生素按化学结构分为：(1).14元大环内酯类，包括红霉素(erythromycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、克拉霉素(clarithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、泰利霉素(telithromycin，替利霉素)和喹红霉素(cethromycin)等。(2).15元大环内酯类，包括阿奇霉素(azithromycin)。(3).16元大环内酯类包括麦迪霉素(medecamycin)、乙酰麦迪霉素(acetylmedecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、乙酰吉他霉素(acetylkitasamycin)、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、罗他霉素(rokitamycin)等。3抗菌作用及机制抗菌作用：抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G―菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。对MRSA有一定抗菌活性。第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。传统大环内酯类和新大环内酯类比较传统大环内酯类新大环内酯类G+菌，G-球菌，厌O2球菌，支原体、衣原体、军团菌等有效。抗菌作用↑胃酸不稳定，口服吸收差。胃肠反应多胃酸稳定，生物利用度↑，组织内药物浓度↑，t1/2↑胃肠反应少作用机制：大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。其机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，故合用时可能发生拮抗作用，也易使细菌产生耐药。由于细菌核糖体为70S，由50S和30S亚基构成，而哺乳动物核糖体为80S，由60S和40S亚基构成，因此，对哺乳动物核糖体几无影响。4耐药机制细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种：(1).产生灭活酶：包括酯酶(esterase)、磷酸化酶(phosphorylase)、甲基化酶(methylase)、葡萄糖酶(glycosidase)、乙酰转移酶(acetyltransferase)和核苷转移酶(nucleotidyltransferase)，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活。(2).靶位的结构改变：细菌可以针对大环内酯类抗生素产生耐药基因，由此合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。(3).改变细胞渗透性：摄入减少——细菌可以使膜成分改变或出现新的成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少。外排增多——某些细菌可以通过基因编码产生外排泵，可以针对性的泵出大环内酯。(4).染色体突变、耐药质粒获得等。(5).多药耐药：如细菌可同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药(macrolides-lincomycins-streptograminsresistance,MLSR)，简称MLS耐药。5药代动力学(1).吸收红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少，故临床一般服用其肠衣片或酯化物。新大环内酯类不易被胃酸破坏，生物利用度提高，血药浓度和组织细胞内药物浓度均增加。(2).分布大环内酯类能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。(3).代谢红霉素主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。(4).排泄红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。6常用药物红霉素【概述】红霉素(erythromycin)在中性水溶液中稳定。红霉素对G+菌抗菌作用强，对部分G-菌高度敏感。对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和螺杆菌也有抗菌作用，但效力不及青霉素，临床常用于治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者，还用于上述敏感菌所致的各种感染，也能用于厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲脲原体等非典型病原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。【抗菌谱】G+菌，G-球菌作用与PG似（较弱）G-杆菌：百日咳、流感、布氏、军团菌、空肠弯曲杆菌作用强。对螺旋体，肺炎支原体，沙眼衣原体，立克次氏等有效。【临床应用】1、白喉带菌；支原体肺炎；沙眼衣原体致婴儿肺炎，结肠炎；弯曲杆菌致败血症，肠炎及军团病的首选药。2、耐PG的金葡及PG过敏者作为PG替代药。【不良反应】主要为胃肠道反应，少数病人可发生肝损害，个别病人可有过敏性药疹、药热、耳鸣、暂时性耳聋等。【常用的剂型】红霉素(erythromycin)，为肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。依托红霉素(erythromycinestolate)，为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。胃肠道反应较红霉素轻，但肝损害较红霉素强。硬酯酸红霉素(erythromycinstearate)，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳定。不良反应同红霉素。琥乙红霉素(erythromycinethylsuccinate)，无味，对胃酸稳定。肝损害较依托红霉素轻。乳糖酸红霉素(erythromycinlactobionate)，为水溶性的红霉素乳糖醛酸酯，主要用做静脉滴注给药，用5％葡萄糖溶液稀释后缓慢滴注，pH保持在中性。高浓度滴注时可发生静脉炎。不可用盐溶液稀释，否则可析出结晶。此外，还有红霉素的眼膏制剂和外用制剂。乙酰螺旋霉素/罗红霉素抗菌作用与红霉素相似，不良反应较少。克拉霉素(clarithromycin)【主要特点】抗菌活性强于红霉素；对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应发生率和对细胞色素P-450影响均较红霉素为低。此药首过消除明显，生物利用度仅有55％。阿奇霉素(azithromycin)【主要特点】抗菌谱较红霉素广，增加了对G-菌的抗菌作用，对某些细菌表现为快速杀菌作用，而其他大环内酯类为抑菌药；口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度高。该药大部分以原形由粪便排出体外，少部分经尿排泄。不良反应轻，绝大多数患者均能耐受，轻、中度肝、肾功能不良者可以应用。二林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素包括林可霉素（链丝菌）(lincomycin，洁霉素，林肯霉素)和克林霉素（半合成）(clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素)。两药具有相同的抗菌谱和抗菌机制，但由于克林霉素的口服吸收、抗菌活性、毒性和临床疗效均优于林可霉素，故临床常用。【抗菌作用及机制】两药的抗菌谱与红霉素类似。最主要特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用，对需氧G+菌有显著活性，对G-杆菌几乎无作用。作用机制与大环内酯类相同，能不可逆性结合到细菌核糖体50S亚基上，抑制细菌蛋白质合成。【耐药性】大多数细菌对林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐药性，也与大环内酯类存在交叉耐药性，耐药机制也相同。【体内过程】1．吸收林可霉素口服吸收差，克林霉素口服可被完全吸收。2．分布两药血浆蛋白结合率高达90％以上。能广泛分布到全身组织和体液并达到有效治疗水平。3．代谢和排泄在肝脏经氧化代谢成无活性的产物或经胆汁排入肠道或经肾小球滤过。少量原形药物排入尿中。【临床应用】主要用于厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。治疗需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。对金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选药。【不良反应】胃肠道反应。长期用药也可引起二重感染、伪膜性肠炎。过敏反应。大剂量/静注过快：心血管反应——血压下降，心跳、呼吸抑制。红霉素血药浓度（PlasmaConcentration）系指药物吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也可泛指药物在全血中的浓度。血浆就是全血加了抗凝剂，然后离心的上清液！一般不特殊说血药浓度都是指的血浆。血浆蛋白结合率对药物体内分布影响很大，结合率大的药物，体内游离药物浓度低，药效也相应降低，但是结合率高的药物延长药物作用时间，容易造成药物在体内蓄积。游离的药物浓度才是真正发挥药效的。血浆蛋白结合率反应药物的有效利用率，目前认为，药物与血浆蛋白结合后，不能发挥药效，而会被最终排出体外。两个都与血浆蛋白结合率高的药物伍用时，两者结合率相同，两者结合和游离的药物分子相当，但由于二者的竞争作用，相对于使用单一药物而言，与血浆蛋白结合的分子减少，因此二者的作用时间较单一用药均降低；两者结合率不同，在有效治疗浓度，结合率高的游离的药物分子就少，被清除的也就少，作用时间更持久；结合率低的相反血浆蛋白结合率高的药物指的是该药与血浆蛋白结合的程度。它在体内消除较慢，作用维持时间较长。结合率具有饱和性，当结合率达到饱和时，血浆内游离型药物浓度可升高，效应增强或毒性增大。【药物相互作用】课后小结：作业和思考题：预习内容南昌夜场招聘，重庆夜场招聘