第二单元药效学

第二单元药效学字体：大中小打印：省纸版清晰版自定义大纲解读：1.药物的基本作用2.受体理论3.药效学概述4.影响药效的因素一、药物的基本作用要点药物不良反应的分类及概念；副作用，毒性反应、变态反应、继发反应、后遗效应（一）药物作用性质和方式1.药物的作用与效应（1）药物作用：是指药物与机体组织间的原发（初始）作用。药物效应：是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。两者相互通用。（2）药物作用的基本表现①兴奋：功能提高，活动增强。②抑制：功能降低，活动减少。2.药物作用的方式（1）局部作用（2）全身作用：吸收作用，系统作用。（二）药物作用的选择性和两重性1.药理作用的选择性（1）概念：药物有选择地作用于机体的某些组织、器官，对其他组织无影响或影响小。（2）意义：是临床选药的依据。选择性高，药理活性高，疗效好（3）选择性是相对的。剂量增加，选择性降低。2.药物作用的两重性（1）治疗作用：符合用药目的，达到防治效果的作用。①对因治疗；②对症治疗。（2）不良反应：不符合用药目的，甚至给病人带来痛苦的反应。①副作用：药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。选择性低的药物副作用多见。②毒性反应：药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。慢性毒性：长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌。包括“三致”。③变态反应：少数免疫反应异常患者，受某些药物刺激后发生的免疫异常反应。与毒性反应的区别：与剂量和疗程无关；与药理作用无关；不可预知。④后遗效应：停药后，血药浓度降到阈浓度以下时残存的效应。例：镇静催眠药引起的“宿醉”。⑤继发作用：药物治疗作用所引发的不良后果。例：广谱抗生素引起的二重感染。⑥致畸作用：影响胚胎的正常发育而引起畸胎，称致畸作用。胎儿在开始发育的最初3个月内，胚胎发育分化很快，易受药物的影响，故在怀孕的头三个月内用药应特别谨慎。二、受体理论要点：（1）受体的概念、特性、类型和调节方式（2）受体学说（一）受体的概念1.受体：是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物（如蛋白质、核酸、脂质等）能与特异性配体（药物、递质、激素、内源性活性物质）结合并产生效应。2.配体或配基：与受体结合的特异性物质称。3.受点或位点：受体上能与配体相结合的活性基团。（二）受体的特性1.有饱和性、竞争性2.特异性3.可逆性4.高亲和性5.结构专一性6.立体选择性7.区域分布性8.生物体存在内源性配体9.亚细胞或分子特征10.配体结合试验资料与药理活性的相关性（三）受体的类型根据受体在靶细胞上存在的位置或分布分类：3类1.细胞膜受体（1）如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等；（2）受体除分布于突触后膜外，有些也分布于突触前膜。突触前膜与突触后膜受体对药物的亲和力、敏感性和生理功能不同。2.胞浆受体：位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。3.胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于细胞浆或细胞核内。根据受体蛋白的结构和信号转导的机制分类1.含离子通道的受体：受体直接与离子通道相偶联，配体与其结合后迅速引起细胞膜的电位变化而产生效应。如GABA受体。2.G蛋白偶联受体：受体与配体结合后，通过G蛋白改变细胞内第二信使的浓度，将信号传递至效应器而产生生物效应。如M-ACh受体、NA受体、5-HT受体和DA受体等。3.酪氨酸激酶受体：为跨膜蛋白，胞外部分与配体结合，胞内部分含有酪氨酸激酶活性或与酪氨酸激酶偶联。如胰岛素、生长因子、神经营养因子受体等。4.调节基因表达的受体：细胞浆或细胞核内，也称核受体。其配体多为亲脂性小分子化合物，如甾体激素（肾上腺皮质激素、性激素）、甲状腺素。（四）受体调节概念：受体与配体作用，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节。1.向下调节（衰减性调节）和向上调节（上增性调节）（1）向下调节：长期使用激动剂，如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体数目减少，疗效逐渐下降。（2）向上调节：长期使用拮抗剂，如用普萘洛尔可出现受体数目增加，突然停药，可引起反跳现象，表现为敏感性增高。2.同种调节和异种调节（1）同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。（2）异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如β-肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；γ-氨基丁酸（GABA）受体可受苯二氮调节。三、药效学概述（一）作用于受体的药物1.激动剂和部分激动剂（1）激动剂（agonist）：有亲和力、有内在活性；拮抗剂（antagonist）：有亲和力、没有内在活性。（2）部分激动剂（partialagonist）：有亲和力、内在活性不强。2.竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂（1）竞争性拮抗剂：①虽具有较强的亲和力，能与受体结合，但缺乏内在活性，结合后非但不能产生效应，同时由于占据受体而拮抗激动剂的效应，但可通过增加激动剂浓度使其达到单用激动剂时水平；②拮抗剂与激动剂相互竞争与受体结合，可降低激动剂与受体结合的亲和力，但不降低内在活性。（2）非竞争性拮抗：①拮抗剂与激动剂虽不争夺相同的受体，但它与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合；或非竞争性拮抗剂与激动剂争夺同一受体，但由于共价键作用，与受体结合比较牢固，呈不可逆性，妨碍激动剂与特异性受体结合；②拮抗剂可降低激动剂与受体结合的亲和力、内在活性。（二）药物作用机制1.非特异性药物作用（1）主要与药物的理化性质有关.通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用.（2）如改变渗透压（甘露醇脱水，硫酸镁导泻）、改变pH（抗酸药治疗溃疡病）、络合作用（二巯基丁二酸钠等络合剂解救重金属中毒）等。2.特异性药物作用结构特异性药物与机体生物大分子（如酶和受体）功能基团结合而发挥作用，大多数药物属于此类。①通过对受体的激动或拮抗，如肾上腺素激动α受体；②影响递质释放或激素分泌，如麻黄碱除兴奋受体外，还可促使去甲肾上腺素释放，大剂量的碘抑制甲状腺素的释放；③影响自身活性物质，如阿司匹林影响前列腺素合成；④影响酶活性，如喹诺酮类影响DNA回旋酶活性而抗菌；⑤影响离子通道，如局麻药抑制Na+通道。（三）药物的构效关系与量效关系1.药物的构效关系：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系称为构效关系。（1）化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。（2）药物结构的改变：基本骨架、侧链长短、立体异构、几何异构的改变。（3）影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程，影响药效乃至毒性。（4）药物作用的特点取决于药物小分子与生物大分子之间生化反应的专一性，而后者又取决于药物的化学结构2.药物作用的量效关系（1）量效关系曲线长尾“S”曲线对称“S”曲线①药物只有达到最小有效剂量才能起效；②在一定范围内药物剂量与效应成正比；③效能：药物最大效应；④在效应为50%最大效应时，机体对药物反应最敏感；⑤效能：产生最大效应的能力；⑥效价：产生一定效应的剂量差别；⑦ED50：半数有效量；⑧TD50和LD50。（2）从量效关系曲线看亲和力、内在活性①亲和力：C＞A＞B＜②内在活性：A=B＞C（3）剂量的概念①阈剂量（thresholddose）即最小有效量（minimaleffectivedose）；②有效量（effectivedose）或治疗量（therapeuticdose）；③最小中毒量（minimaltoxicdose）；④中毒量（toxicdose）；⑤致死量（lethaldose）；⑥极量：出现疗效的最大剂量称为极量，是安全用药的最大限度。3.药物安全性评价（1）治疗指数（TI，therapeuticindex）：LD50/ED50；TI越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）之间的距离越远，越安全。（2）安全指数：LD5/ED95；（3）安全界限：（LD1-ED99）／ED99；（4）安全范围（marginofsafety）：最小有效量和最小中毒量之间的距离。四、影响药物效应的因素（一）机体方面的因素1.年龄：60岁以上老年人的用药剂量，一般为成年人剂量的3/4左右。2.性别：①女性月经期和妊娠期，禁用剧泻药和抗凝血药；②在妊娠头三个月内，禁用抗代谢药、激素等能使胎儿致畸的药物；③临产前禁用吗啡等可抑制胎儿呼吸的镇痛药；④哺乳期用药也应注意，有些药物可进入乳汁影响婴儿。3.病理状态（1）肝功能不全①甲苯磺丁脲、氯霉素等，由于肝的生物转化速率减慢，因而作用加强，持续时间延长；②可的松、泼尼松等需在肝经生物转化后始有效的药物，则作用减弱；③不经肝脏转化的药物使用不受影响，如在肝功能不全时可用氢化可的松或泼尼松龙。（2）肾功能不全①肾功能不全致经肾脏消除的药物排泄减慢；②氨基糖苷类：卡那霉素、庆大霉素等；③头孢唑啉（第一代头孢菌素类）。（3）营养不良①药物与血浆蛋白结合率降低，血中游离型药物增多；②肝微粒体酶活性低、数量少，药物代谢减慢；③因脂肪组织较少，可影响药物的储存。4.个体差异和遗传因素（1）个体差异①量的差别：高敏性和耐受性；②质的差异：如变态反应是由免疫反应异常所引起的一种特殊类型的过敏反应。（2）遗传因素①少年型恶性贫血是由于胃内缺乏内在因子，使维生素B12在肠内不能吸收②先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者对治疗量的乙酰水杨酸、奎宁、伯氨喹、磺胺类药等可引起溶血。③异烟肼乙酰化分为快代谢型和慢代谢型。慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快。5.种属差异（1）种属差异（2）种族差异：对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性有显著影响。①异烟肼乙酰化分为快代谢型和慢代谢型。慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快；②中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型者约占49.3%；③白种人中慢代谢型占50%～60%。（二）药物方面的影响1.剂型①口服给药的吸收速率为：水溶液散剂片剂；②缓释制剂可使药物按一级速率缓慢释放，吸收时间较长，药效维持时间也延长；③控释制剂是指药物按零级速率缓慢释放，使血药浓度稳定在有效浓度水平，产生持久药效。2.剂量①剂量增加，作用增强；②产生不同作用，如镇静、催眠、抗惊厥。3.给药途径①影响药效出现时间；②静脉注射吸入肌内注射皮下注射口服皮肤给药；③影响作用性质：硫酸镁1〉口服给药：泻下作用；2〉注射给药：抗惊厥（拮抗Ca2+作用）。4.给药时间①一般饭前服药吸收较好，发挥作用较快；饭后服药吸收较差，显效也较慢；②有刺激性的药物，宜饭后服用；③催眠药宜在临睡前服用；④肾上腺皮质激素一日量早晨一次服用，可减轻对腺垂体抑制的副作用。5.反复用药（1）耐受性：①连续用药后机体对药物反应减弱；②快速耐受性，交叉耐受性；（2）耐药性，也称抗药性；（3）药物依赖性：①躯体依赖：生理依赖性，成瘾性；②精神依赖：心理依赖性，习惯性。6.药物的相互作用（1）配伍禁忌①β内酰胺类抗生素可使氨基糖苷类失去抗菌活性；②青霉素在葡萄糖溶液中不稳定，易致过敏。（2）药动学相互作用①抗酸药影响弱酸性药物在胃内的吸收；②血浆蛋白结合率高的药物合用作用增强，毒性加大。（3）药效学相互作用①协同作用：1〉扩血管药+利尿药+β受体阻断剂；2〉SMZ+TMP。②拮抗作用：1〉生理性拮抗：阿托品抢救有机磷中毒；2〉化学性拮抗：鱼精蛋白解救肝素过量。