第二章临床研究的基本原则与常用设计方案

1第二章临床研究的基本原则与常用设计方案临床研究是医学研究中最常用、最重要的研究。临床研究的基本目的在于阐明疾病的病因、诊断、治疗、预防、自然病程及其预后等方面的重要问题，从而认识疾病的本质，并进行有效的防治，达到保障人类健康和促进医学科学进步。临床研究包括选题、临床研究方案的设计、研究的执行与观察及总结分析撰写报告等几个部分，本章节主要讨论临床研究方案的设计。从临床研究的方法划分，可以分为两大类：试验性研究和观察性研究。试验性研究可以人为地控制条件，能随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨某个（些）被研究因素与疾病或事件之间的联系。常用的试验性研究是临床试验，如随机对照试验、前后对照试验、交叉对照试验、系统病例分析等。观察性研究则不能人为地控制试验条件，只能在自然情况下，尽量地控制非研究性因素，以得到真实性结果。观察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究。其中病例对照研究与队列研究，设立对照组进行比较性研究，论证强度比前两个研究高，又称为分析性研究。从临床研究的时向可划分为：前瞻性研究（如随机对照试验、交叉对照试验、前瞻性队列研究等）、回顾性研究（回顾性系统病例分析、回顾性队列研究等）及描述性研究（横断面研究、个案报告等）。第一节临床研究的特点和常见偏倚临床医学研究是以人为研究对象，尤其是以患者为研究对象，研究者和被研究者人具有生物—心理—社会属性，这些属性往往对研究过程和研究结果产生有意或无意的影响，不同程度的影响到研究结论的真实性。因此，临床研究不同于一般的其他科学研究的。一、临床研究的特点（一）个体差异大，实验条件不易控制众所周知，人是最复杂的生命体，人体的生命现象是最高级的物质运动形式，不但有生理、病理活动，还有心理思想活动；不但有生物性活动，还有社会性活动。人体之间的差异十分显著，既包括生理、病理、诊断、性别、年龄及种族等生物学指标的差异，也包括社会环境、生活习惯、价值取向等文化差异。试验条件难以标准化是其一大特点，不同于一般生物试验，更不同于理化实验。因此，凡是临床科研必定有其复杂性和个体反应的差异性。（二）临床研究涉及医德与伦理学问题一切临床研究都必须保证在不危害受试者生命与健康及伦理准则的前提下进行。1996年第48届世界医学大会所修订的《赫尔辛基宣言Ⅱ》提出了临床研究的目的是促进医学科学发展和维护、增进人类的健康；必须遵守自愿与知情同意的原则；遵守维护受试者利益的原则，提出“受2试者的福祉必须高于所有其他利益”。如病因及有关致病因素研究，就不允许拥有可能致病或使病情加重的因素作为实验因素，用人来做实验；对一些疗效尚不确实或是否有可能引起严重毒副作用尚未弄清楚之前，绝不允许贸然进行临床试验。（三）临床研究的内容广泛，涉及的学科众多由于疾病发生的模式已从生物医学向生物—心理—社会医学模式转变，因此，临床研究的范围涉及病理学、病理生物学、药学、流行病学、循证医学、心理学、社会学、卫生经济学、统计学等。从学科的联系和内部结构来看包括：①研究健康与疾病相互转化的机制与规律的基础医学；②防止由健康向疾病转化的预防医学；③患病后促使患者由患病向健康转化的临床医学等三大部分。临床科研方法主要是运用流行病学和卫生统计学的原理和方法解决临床实践中所遇到的疾病病因学、疾病筛查、诊断、预后、预防及治疗等问题。二、影响试验性研究的常见偏倚偏倚（bias），又称系统误差，是指临床研究中受某些因素的影响，使样本人群所测得的某变量值一致向真实值的某一方向偏离的现象。偏倚是影响临床研究质量的主要因素，使研究结果与真实情况之间出现偏差。在试验（治疗）性研究中的常见偏倚有：（一）选择性偏倚（selectionbias）主要是研究对象的选择和分组时，由于人为的干预而导致的偏倚。选择性偏倚在试验性研究和观察性研究中有不同的表现，在治疗性研究中，主要表现在分组方面，如研究者有意将病情轻、病史短、治疗反应好及依从性好的患者分为一组，而将相反情况分为另一组，由于两组患者在观察开始时就存在除干预措施以外的差异，其治疗效果必然会偏离真值，两组比较就失去真实性。（二）测量性偏倚（measurementbias）主要是测试观察指标时，受人为倾向的影响而造成的偏倚，由于测量的非规范化操作、测量仪器的差异、测量频度与强度的差异及对影像资料判断或量化的差异，歪曲了真实性，从而产生测量性偏倚。（三）干扰（co-intervention）试验组的患者额外地接受了类似试验药物的某种有效制剂，从而人为地造成一种夸大试验组疗效的一种假象。（四）沾染（contamination）对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的虚假现象。（五）霍桑效应（Howthorneeffect）在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者往往更为关照和仔细；而被关照的患者对研究人员又极可能报以过份地热情，从而对治疗反应报喜不报忧。这种人为地引起夸大客观效果的现象，谓为“霍桑效应”。3（六）安慰剂效应（placeboeffect）是指受试对象使用了与有效药物在外形、颜色、味道和气味上难以区别的安慰剂（模拟剂）后，产生一些类似于治疗药物的作用，包括治疗效应或不良反应。（七）.均数回归现象（regressiontothemean）有些测试的指标，如血压或某些生化指标在初试时患者在异常水平，然而，在未干预或无效治疗的条件下复试，可能有些回复到正常水平。它可以造成误认为治疗有效的假象。（八）机遇（chance）即随机误差或抽样误差所致的偏倚。机遇因素在治疗性研究中不可能消除，只能在研究设计中，通过限制Ⅰ型错误和Ⅱ型错误的允许水平，使机遇因素的影响控制在容许的范围之内。（九）混乱（noise）混乱是指“研究”工作杂乱无章，以致造成研究的结果不科学和不可靠。（十）依从性（compliance）依从性是指病人执行医嘱的客观应答反应的程度。全面认真地执行医嘱，按规定方案接受治疗和检查者，称为依从性好，反之，则是不依从（non-compliance）或依从性不好。患者的依从性影响着研究质量，一般不依从率应力争控制在10%范围内。第二节临床研究的原则对于任何一项科学研究，研究设计的好坏直接关系到研究结果的质量。临床研究方案的设计必须建立在科学性和可行性的基础之上，所谓科学性就是尽量避免人为因素的主观干扰和试验中某些已知未知因素的影响，从而确保研究结果的真实可靠，经得起临床实践的检验。实现科学性的原则主要有随机化、对照、盲法和可重复原则。另外，一、随机化原则随机化（randomization）是临床科研的重要方法和基本原则之一。在抽样研究中，抽取或分配样本时，每一个研究对象或观察单位都有完全均等的机会被抽取或分配到某一组，而不受研究者或被研究者主观意愿所左右。随机化的目的是排除选择性偏倚，使被抽取的研究对象能最好地代表其所来源的总体人群，或使各比较组间具有最大程度的可比性。随机化包括随机抽样与随机分配（组）。（一）随机抽样（randomsampling）随机抽样是指被研究的对象从被研究的目标人群中，借助于随机抽样的方法，使目标人群中的每一个个体，都有同样的机会被选择作为研究对象。在临床科研工作中，由于人力、物力和财力以及时间的限制，不可能把全部的和各种类型的患者都纳入课题中进行研究，只能是按照设计的要求，选择一定数量的患者作为研究对象。为了避免选择性偏倚，同时又要使抽样的样本能反映出总体的代表性，减少误差，只有采用随机化的抽样方法，才能达到预期的目的。常用的随机抽样方法有简单随机抽样法、系统随机抽样法和多4级抽样法等。1．简单随机抽样法（simplerandomsampling）方法：首先要有一份所有研究对象排列成序的编号名单，再利用随机数字表，随机选出进入样本的号码（已经入选的号码一般不能再次列入），直至达到预定的样本含量为止。抽签、抓阄的方法严格地说不能达到完全随机化，但因其简单、实用，小范围的抽样仍可使用。优点：简便易行。缺点：在抽样范围较大时，工作量太大难以采用；以及抽样比例较小而样本含量较小时，所得样本代表性差。2．系统随机抽样法（systematicrandomsampling）方法：首先将总体中各单位按一定顺序排列，根据样本容量要求确定抽选间隔，然后随机确定起点，每隔一定的间隔抽取一个单位。该方法也叫“等距离抽样”。抽样距离计算公式：K＝N/n。式中K为抽样距离，N为总体单位总数，n为样本容量。然后在1～K中抽一随机数k1，作为样本的第一个单位，接着取k1+K,kl+2K，……，直至抽够n个单位为止。优点：代表性较好（最适用于同质性较高的总体）。缺点：它是以总体的随机排列为前提，如果总体的排列出现有规律分布时，会使等距抽样产生极大误差。3．多级随机抽样法（multi-stagesampling）方法：首先将总体人群分成一定规模的抽样单位，抽出几个单位后再从中进行第二次抽样，称为两级抽样法或从属抽样法。如果从第二次抽样的单位中再行抽样，即为三级抽样法。如此反复抽样的方法叫做多级抽样法。例如，要调查某市高血压人群中现患情况，不可能在全市范围内对全体居民逐一进行调查。第一步可在该市区随机从东、西、南、北（或按经济社会发展水平、人群特点等）抽样1～2个区；第二步从抽出的各区中随机抽样1～2个街道；第三步从抽出的街道中随机抽样几个居委会；最后再从这些居委会所辖人群中随机抽出一定数量符合纳入标准的对象来进行调查。优点：该方法适用于较大规模的流行病学调查，有利于把力量集中于有限的几个地区，使效率更高。缺点：抽样设计、计算复杂。（二）随机分组（randomallocation）在治疗性临床研究中，将研究对象（连续的非随机抽样的样本）应用随机的方法进行分组，使其都有同等的机会进入“试验组”(experimentalgroup）或“对照组”(controlgroup）接受相应的干预措施。随机分组目的是防止选择或分组分配时来自研究者或受试者的主观因素干扰产生的选择性5偏倚，使组间的若干已知的或未知的影响因素达到基本一致的水平，能被测量的和不能被测量的因素基本相等，增强组间的可比性。1．随机化分组的方法常用的随机分组有简单随机法、分层随机法、区组随机法、分层区组随机法等。（1）简单随机法（simplerandomization）方法：有抛硬币法、抽签、掷骸子、查随机数字表、用电子计算机或计算器随机法等。抛硬币法是根据硬币落下时，向上的是正面或背面，决定该样本分配到试验组或对照组。例2-1：一项探讨腹部正中切口两层缝合法与传统切口四层缝合法区别的外科手术随机对照试验研究，纳入的患者在手术关腹前采用抛硬币法将患者随机分为试验组和对照组，结果为术前两组患者基线情况一致，而两层缝合法较传统四层缝合法具有更佳的临床效果和安全性（汪晓东等.腹部正中切口两层缝合法与传统四层缝合法的临床随机对照研究.中国循证医学杂志2009,9(2):199～203）。简单随机法中随机数字表法最为常用。具体方法是：确定受试者人数；依先后顺序编号；确定分组原则；查随机数字分组，任选随机数字表中一个数为起点，查取方向可向上、向下、向左、向右或斜向。例2-2：某临床研究方案计划观察A药与B药治疗某疾病的疗效比较，计划受试者为12人，按1:1对照。分组方法是：依先后顺序将12位受试者编号，规定随机数字单数代表A组，双数代表B组，查随机数字表将其分成两组。将受试者依次编为1、2、3……12号，然后任意从随机数字表的某一行某一数字开始抄录12个数，编排如表2-1。表2-1随机分组结果表受试者编号123456789101112随机数字977424676242811457204253分组ABBABBABABBA以上两组例数不均等，需要将B组中的一位调整到A组，调整方法：在上述抄录的随机数字表12个数后面再抄录一个数字（此为32），此数除以例数多的一组的例数，即：32÷7得余数5，于是把B组第5个（即编号为第8号的受试者）划给A组。经过这样调整，两组受试者的分组如表2-2。表2-2随机分组调整结果表A组14