第二章药物工艺路线的设计和选择

第二章药物工艺路线的设计和选择第一节慨述第二节药物工艺路线的设计第三节药物工艺路线的评价与选择第一节慨述全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）第二节药物工艺路线的设计药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。其意义：1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。合成子（synthon），合成砌块等概念。药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。1.类型反应法类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。例1抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。ClC6H5C6H5NNClC6H5C6H5ClNHN+邻氯苯基二苯基氯甲烷咪唑2-5ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl2C6H6Br,Mg,乙醚SOCl2邻氯苯甲酸乙酯2-5线路1Grignard反应此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。Friedel－Crafts反应CCl4+3C6H6（C6H5)3CClClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6,AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5线路2此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。ClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlCl3PCl5邻氯苯甲酸2-5氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts抗炎药布洛芬（Ibuprofen）CHCH3CH2CHCH3CH3COOH以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入α－甲基乙酸基团。根据文献报道，按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线攻4类25条：（见p12-13）应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。2.分子对称法分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。例1雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚OHC2H5C2H5OHOHCHCHC2H5OHC2H5已烯雌酚已烷雌酚CH2C2H5O2NCHCHC2H5NH2NH2C2H5CHCHC2H5OHOHC2H52NH2NH2●H2OKOH重氮化，水解对硝基苯丙烷已烷雌酚水合肼还原？例2：肌肉松弛药肌安松CHBrC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5O2NNO2CHC2H5CHC2H5NH2NH2CHC2H5CHC2H5I(CH3)3NN(CH3)3I2FeH2O,FeCH3I,CH3OH肌安松3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘例3：抗麻风病药克风敏NNClNHNClCH(CH3)2克风敏NNClNHNHClNHNH2ClNHClNH2NNClNHNHClNNClNHNCH(CH3)2Cl+FeCl3,EtOHNH2CH(CH3)2120~140℃N-对氯苯基苯二胺3.追溯求源法追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。ClCH2OCHCH2NClClNClCH2OCHCH2NClClNCHCH2NClClNOHClCH2ClCHCH2ClClClOHNHNClCH2OCHCH2ClClClNHNClCH2ClCHCH2ClClClOHabb++a++2-35抗霉菌药益康唑装配，先C-N键，后C－O键，合理CHCH2ClClClOH2-35CH2ClClClOClClClCCH2ClO+NO2NO2Fe,HClNH2NH2ClCl重氮化CHCH2ClClClOHCH2ClClClONHNCHCH2NClClNOHClCH2ClClCH2OCHCH2NClClNNaBH4，CH3OH，CH3ONa益康唑合成路线追溯求源法适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。OH+HH2NH2CHCOOHClCOOCH3CH2CH2ClCH2CHCOOCH3+止血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamicacid)Diels－Alder反应姜黄素（Curcumin)OOOOOOBOOCH3OOHCHOOHOHOMeMeO+B2O3++BO2-(BuO)2B73%乙酰丙酮香兰醛Claisen-Schmidt反应4.模拟类推法对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。如祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。OOCH3OHCH3OHOR杜鹃素R＝H紫花杜鹃素R＝CH3因此可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。CH3OHOHCH3OHROCHCHCOClROCHCHCOOHOOROCH3OHCH3OHCH3OHOHCH3OHCOCH3ROCHOCHCHOHOROCH3OHCH3OH,AlCl3,PPA或150℃，H3BO3CH3CN,ZnCl2Hoesch-Houben反应R＝H(2-45)R=CH3(2-46)查耳酮黄连素（Berberine，2－47)的合成路线设计也是一个很好的模拟类推法的例子。它是模拟巴马汀(Palmatine,2-48)和镇痛药延胡索酸乙素（四氢巴马汀硫酸盐，Tetrahydropalamatinesulfate,2-49)的合成方法。它们都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有异喹啉环的特点。OONOMeOMeNOMeOMeMeOMeONOMeOMeMeOMeONN+Cl-黄连素+OH-+1/2SO42-巴马汀延胡索素乙素4H-喹啉ag二苯并喹啉CH2OMeOMeCOOHCH2OMeOMeCOClOOCH2CH2NH2OONHOMeOMeOOONOMeOMeOONHOMeOMeOONHOMeOMeBrOONOMeOMeBrOONOMeOMeOONOMeOMeSOCl2POCl3Bischler-Napieralski反应NaBH4Br2，AcOHHCHOPictet-Spengler反应Zn,NaOH电解氧化或HgI+Cl-黄连素从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。1969年Muller等发表了巴马汀的合成法。NH2MeOMeOOMeOMeCHONCHMeOMeOOMeOMeNMeOMeOOMeOMeMeOMeOOMeOMeNMeOMeONHOMeOMeCHOCHO+还原，HCOOH++ClO4-●HClO4二氢巴马汀巴马汀参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。NH2OOOMeOMeCHONOOOMeOMeNHOOOMeOMeNOOOMeOMeCHOCHO+活性镍HCl，HCOOH+Cl-盐酸黄连素在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。NNHNOC2H5FCOOHNNHNOFCOOH诺氟沙星环丙沙星ClClClClNO2FClNO2FClNH2C2H5OCHC(COOC2H5)2FClNHC(COOC2H5)2NCOOC2H5OHFClNCOOC2H5OFClC2H5NOFClC2H5COOHNNHNOFC2H5COOHNHNH硝化KF,DMSOFe,HCl(C6H5)2OC2H5I,K2CO3DMFNaOH,C5H5N诺氟沙星CH3ClClClCH3NO2ClClCH3NH2ClClCH3FClClCCl3FCl