第9章人类染色体(吴白燕,字数2

1第十章染色体畸变染色体畸变（chromosomeaberration）是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。畸变的类型和可能引起的后果在细胞不同周期和个体发育不同阶段不尽相同。染色体畸变可分为数目畸变和结构畸变两大类，其中染色体的数目畸变又可分为整倍性改变和非整倍性改变两种。结构畸变主要有缺失、重复、插入、易位和倒位等；当一个个体细胞有两种或两种以上不同核型的细胞系时，该个体就被称为嵌合体；无论数目畸变，还是结构畸变，其实质是涉及染色体或染色体节段上基因群的增减或位置的转移，使遗传物质发生了改变，结果都可以导致染色体异常综合征，或染色体病。据调查，在新生活婴中染色体异常的发生率为0.7%，在自发流产胎儿中约有50%是由染色体畸变所致。GeneralConceptsofChromosomeAberrationAbnormalitiesofchromosomesmaybeeithernumericalorstructuralandmayinvolveoneormoreautosomes,sexchromosomes,orbothsimultaneously.Byfarthemostcommontypeofclinicallysignificantchromosomeabnormalityisaneuploidy,anabnormalchromosomenumberduetoanextraormissingchromosome,whichisalwaysassociatedwithphysicalormentalmaldevelopment,orboth.Reciprocaltranslocations(exchangeofsegmentsbetweennonhomologouschromosomes)arealsorelativelycommonbutusuallyhavenophenotypiceffect,althoughasexplainedlatertheremaybeanassociatedincreasedriskofabnormaloffspring.第一节染色体畸变发生的原因染色体畸变可以自发地产生，称为自发畸变（spontaneous2aberration）；也可通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生，称为诱发畸变（inducedaberration）；还可由亲代遗传而来。造成染色体畸变的原因是多方面的，主要包括化学因素、物理因素和生物因素，这些因素与导致基因突变的因素基本相同。但一般而言，引起染色体畸变的剂量或能量要大大超过引起基因突变的剂量或能量。一、化学因素许多化学物质，如一些化学药品、农药、毒物和抗代谢药等，都可以引起染色体畸变。据调查，某些化工厂的工人由于长期接触苯、甲苯等，出现染色体数目异常和发生染色体断裂的频率远高于一般人群。农药中的除草剂和杀虫的砷制剂等都是一些染色体畸变的诱变剂。（一）药物某些药物特别是一些抗肿瘤药物、保胎及预防妊娠反映的药物，均可引起人类染色体畸变或产生畸形胚胎。已有研究证实，环磷酰胺、氮芥、白硝安（马利兰）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变；抗痉挛药物苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数增高。（二）农药许多化学合成的农药可以引起人类细胞染色体畸变。某些有机磷农药也可使染色体畸变率增高，如敌百虫类农药。（三）工业毒物工业毒物如苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。长期接触这些有害毒物的工人，其染色体的畸变率增高。（四）食品添加剂某些食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质也可以引起人类染色体发生畸变，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、环己基糖精等。3二、物理因素在自然空间存在的各种各样的射线可对人体产生一定的影响，但其剂量极微，因此影响不大。但大量的电离辐射对人类具有极大的潜在危险。例如放射性物质爆炸后散落的放射性尘埃、医疗上所用的放射线等，对人体都有一定的损害。工业放射性物质的污染也可引起细胞染色体的改变。细胞受到电离辐射后，可引起细胞内染色体发生异常。畸变率随射线剂量的增高而增高；最常见的畸变类型有断裂、缺失、双着丝粒染色体、易位、核内复制、不分离等，这些畸变都可使个体的性状出现异常。射线的作用包括对体细胞和生殖细胞两方面，如果一次照射大剂量的射线，可在短期内引起造血障碍而死亡。长期接受射线治疗或从事放射工作的人员，由于微小剂量的射线不断积累，会引起体细胞或生殖细胞染色体畸变。三、生物因素导致染色体畸变的生物因素包括两个方面。①由生物体产生的生物类毒素；②某些生物体如病毒本身可引起染色体畸变。霉菌毒素具有一定的致癌作用，同时也可引起细胞内染色体畸变，如杂色曲霉素、黄曲霉素、棒曲霉素等均可引起染色体畸变；病毒也可引起宿主细胞染色体畸变，尤其是那些致癌病毒，其原因主要是影响DNA代谢。当人体感染某些病毒，如风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒时，就有可能引发染色体的畸变。如果用病毒感染离体培养细胞将会出现各种类型的染色体异常。四、母亲年龄当母亲年龄增大时，所生子女的体细胞中某一序号染色体有三条的情况要多于一般人群。母亲年龄越大（大于35岁），生育先天愚型患儿的危险性就越高。但母亲生育年龄只是环境因子在体内累积作用4的表现形式，这与生殖细胞老化及合子早期所处的宫内环境有关。一般认为，生殖细胞在母体内停留的时间越长，受到各种因素影响的机会越多，在以后的减数分裂过程中，越容易产生染色体不分离而导致染色体数目异常。第二节染色体数目异常及其产生人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染色体组（genome）。因此，精子和卵子为单倍体（haploid），以n表示，分别含有22条常染色体和1条性染色体。受精卵则为二倍体（diploid），以2n表示，包括22对常染色体和1对性染色体。以人二倍体数目为标准，体细胞的染色体数目（整组或整条）的增加或减少，称为染色体数目畸变。包括整倍体改变和非整倍体改变两种形式。一、整倍体改变如果染色体的数目变化是单倍体（n）的整倍数，即以n为基数，整倍地增加或减少，则称为整倍体（euploid），超过二倍体的整倍体被称为多倍体（polyploid）。在2n的基础上，如果增加一个染色体组（n），则染色体数为3n，即三倍体（triploid）；若在2n的基础上增加2个n，则为4n，即四倍体（tetraploid）。三倍体以上的又统称为多倍体。如果在2n的基础上减少一个染色体组，则称为单倍体。在人类中已知有三倍体和四倍体的个体，但只有极少数三倍体的个体能存活到出生，存活者多为2n/3n的嵌合体。有调查资料表明，在自发流产的胎儿中，有染色体畸变的占42%。其中，三倍体占18%，四倍体占5%，可见在流产的胎儿中三倍体是常见的类型。一般认为，三倍体胎儿容易发生流产的原因是在胚胎发育过程的细胞有丝分裂中，形成三极纺锤体，因而造成染色体在细胞分裂中期、后期时的分布和分配紊乱，最终导致子细胞中染色体数目异常，从而严重干扰了5胚胎的正常发育而导致流产。四倍体比三倍体更为罕见，往往是四倍体和二倍体（4n/2n）的嵌合体，或在流产的胚胎中发现。整倍体改变的机制主要有双雌受精、双雄受精、核内复制和核内有丝分裂等。（一）双雄受精一个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精称为双雄受精（dispermy）。由于每个精子具有一个染色体组，所以当两个精子同时进入一个卵细胞时，就将两个染色体组同时带入了这一卵细胞，所形成的合子内则含有三个染色体组（三倍体），可形成69，XXX、69，XXY和69，XYY三种类型的受精卵（图10-1）。（二）双雌受精一个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精，从而产生一个三倍体的合子，称为双雌受精（digyny）。在卵细胞发生的第二次减数分裂过程中，次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体，因此应分给第二极体的染色体组仍留在卵细胞中，使该卵细胞成为异常的二倍体卵细胞。当它与一个正常的精子结合后，就会形成含有三个染色体组的合子（三倍体），可形成69，XXX或69，XXY两种核型的受精卵（图10-1）。图10-1双雄受精和双雌受精（三）核内复制核内复制（endoreduplication）是在一次细胞分裂时，DNA不是复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次。这样形成的两个子细胞都是四倍体，这是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。（四）核内有丝分裂在正常的细胞分裂时，染色体正常复制了一次，但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也无纺锤体的形成，因此，细胞分裂未能进入后期和末期，没有细胞质的分裂，结果细胞内含有四个染色体组，形成了四倍体，即核内有丝分裂（endomitosis）。6归纳来说，三倍体的形成原因可为双雌受精或双雄受精；四倍体形成的主要原因是核内复制或核内有丝分裂。二、非整倍体改变一个体细胞的染色体数目增加或减少了一条或数条，称非整倍体（aneupliod），这是临床上最常见的染色体畸变类型。发生非整倍体改变后，会产生亚二倍体（hypodiploid）、超二倍体（hyperdiploid）等。亚二倍体是在2n的基础上，减少了一条或几条染色体，可写做2n-m（其中mn）。（一）亚二倍体当体细胞中染色体数目少了一条或数条时，称为亚二倍体。若某对染色体少了一条（2n-1），细胞染色体数目为45，即构成单体型（monosomy）。临床上常见的单体型有21号、22号和X染色体的单体型，核型为45，XX（XY），-21；45，XX（XY），-22和45，X。核型为45，X的个体往往是由于X染色体的丢失所至，具有这种核型的个体，多在胚胎期流产，只有少数存活的个体。由于缺少一条X染色体，具有性腺发育不全等临床症状。（二）超二倍体当体细胞中染色体数目多了一条或数条时，称为超二倍体。在超二倍体的细胞中某一同源染色体的数目不是2条，而是3条、4条……。若某对染色体多了一条（2n+1），细胞内染色体数目为47，即构成该染色体的三体型（trisomy），这是人类染色体数目畸变中最常见、种类最多的一类畸变。例如，在常染色体病中，除了第17号染色体尚未有三体型的病例报道外，其余的染色体三体型均有报道，但是由于染色体的增加，特别是较大染色体的增加，将造成基因组的严重失衡而破坏或干扰了胚胎的正常发育，故绝大部分常染色体三体型核型只见于早期流产的胚胎。少数三体型病例可以存活至出生，但多数寿命不长，并伴有各种严重畸形。三体型以上的非整倍性改变统称为多体型（polysomy），如四体7型、五体型等。多体型常见于性染色体中，如性染色体四体型（48，XXXX；48，XXXY；48，XXYY）和五体型（49，XXXXX；49，XXXYY）等。如果患者细胞中一对同源染色体同时缺失，即减少了一对同源染色体（2n-2），称为缺体型（nullosomy）。人类缺体型尚未见报道，说明这种核型的个体是不能存活的。同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体称嵌合体（mosaic）。如46，XX/47，XXY、45，X/46，XX等。嵌合体可以是数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合。有时细胞中某些染色体的数目发生了异常，其中有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，结果染色体总数不变，还是二倍体数（46条），但不是正常的二倍体核型，则称为假二倍体（pseudodiploid）三、非整倍体的产生多数非整倍体的产生原因是在性细胞成熟过程或受精卵早期卵裂中，发生了染色体不分离或染色体丢失。（一）染色体不分离在细胞进入中、后期时，如果某一对同源染色体或姐妹染色单体彼此没有分离，而是同时进入一个子细胞，结果所形成的两个子细胞中，一个将因染色体数目增多而成为超二倍体，另一个则因染色体数目减少而成为亚二倍体，这个过程称为染色体不分离（non-disjunction）。染色体不分离可以发生在细胞的有丝分裂过程中，也可以发生在配子形成时的减数分裂过程。1．染色体不分离发生在受精卵的卵裂早期的有丝分裂过程卵裂早期某一染色体的姐妹染色单