生物药的研究进展

生物药研究进展生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。新生物技术药物与天然生化药物、微生物药物、海洋药物及生物制品一起归类为生物药物。随着基因重组药物、基因药物和单克隆抗体的快速发展，生物药物已获得极大的扩充，并与合成药物和中草药并列成为我国的三大药源。现代生物药物已形成五大类型：1、基因工程药物基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过一系列基因操作，最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去，这些受体细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在受体细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因疫苗或药物。具体包括：（1）激素类及神经递质类药物，包括人生长激素释放抑制因子、人胰岛素、人生长激素等；（2）细胞因子类药物，包括人干扰素、人白细胞介素、集落刺激因子、促红细胞生长素等；（3）酶类及凝血因子类药物，包括单克隆抗体、疫苗、基因治疗药物、白介素、生长因子、反义药物、肿瘤坏死因子等。2、抗体工程药物抗体是指能与相应抗原特异性结合具有免疫功能的球蛋白，利用抗体功能的药物被称作抗体工程药物。抗体工程药物主要包括多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体三种。3、血液制品药物血液制品是指各种人血浆蛋白制品。具体包括：（1）蛋白类制品：主要用于纠正因大手术、创伤、器官移植等引起的急性血容量减少；处理大面积烧伤、呼吸窘迫等引起的体液水、电解质和胶体平衡失调，以防止和控制休克；低蛋白血症等；对某些疾病有预防作用。（2）凝血因子类制品：应用于整形外科、显微外科和神经外科等领域，其中第Ⅷ因子制品用于治疗血友病。4、疫苗疫苗是指用微生物或其毒素、酶，人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂。具体包括：（1）灭活疫苗：选用免疫原性好的细菌、病毒、立克次体、螺次体等，经人工培养，再用物理或化学方法将其杀灭制成。此种疫苗失去繁殖能力，但保留免疫原性。死疫苗进入人体后不能生长繁殖，对机体刺激时间短，要获得持久免疫力需多次重复接种。（2）减毒活疫苗：用人工定向变异方法，或从自然界筛选出毒力减弱或基本无毒的活微生物制成活疫苗或减毒活疫苗。常用活疫苗有卡介苗（BCG，结核病）、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗（小儿麻痹症）等。接种后在体内有生长繁殖能力，接近于自然感染，可激发机体对病原的持久免疫力。活疫苗用量较小，免疫持续时间较长。活疫苗的免疫效果优于死疫苗。（3）类毒素：细胞外毒素经甲醛处理后失去毒性，仍保留免疫原性，为类毒素。其中加适量磷酸铝和氢氧化铝即成吸附精制类毒素。体内吸收慢，能长时间刺激机体，产生更高滴度抗体，增强免疫效果。常用的类毒素有白喉类毒素、破伤风类毒素等。（4）新型疫苗：主要包括亚单位疫苗、结合疫苗、合成肽疫苗、基因工程疫苗等。5、诊断试剂诊断试剂从一般用途来分，可分为体内诊断试剂和体外诊断试剂两大类。除用于诊断的如旧结核菌素、布氏菌素、锡克氏毒素等皮内用的体内诊断试剂外，大部分为体外诊断制品。自1971年世界上第1家生物制药公司诞生以来，世界上很多国家都在发展生物制药产业，并将此作为国民经济的重要内容。从当前实际情况来看，生物制药产业市场广阔，但是主要集中于美国、日本和欧洲。我国生物制药产业起步比较晚，经过了将近20年的发展，以基因工程药物为核心的研制、开发和产业化已经颇具规模。到目前为止，国内已经批准上市的治疗用生物制品有128个品种，其中自主研发的一类治疗用生物制品仅有34个。目前已经上市的药物中大多数为重组蛋白类药物，只有4个品种是由哺乳动物细胞表达的、具有自主知识产权和里程碑意义的创新药，其中“朗沐”的上市引起了全世界的轰动。以下重点介绍其中4个产品。1、重组人p53腺病毒注射液(商品名:今又生)拥有自主知识产权的国家1类新药，世界首个获准上市的基因治疗药物，2003年通过国家食品药品监督管理总局(CFDA)的新药审批，在临床上用于治疗晚期鼻咽癌，被称为“基因研究和生物高技术领域新的里程碑”。“今又生”由正常人肿瘤抑制基因p53和改构的5型腺病毒基因重组而成，可以有效地将治病的p53基因转入肿瘤细胞内，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，或者使肿瘤细胞处于严重休眠状态，而对正常细胞无害。目前，根据最新研究进展，“今又生”的治疗机制不排除是由于腺病毒而引起的肿瘤免疫抑制作用。在中晚期鼻咽癌患者中进行的临床研究表明，瘤内注射“今又生”同步给予放疗和化疗的病人比仅同步放化疗的病人的完全缓解率和无瘤生存率明显升高，主要不良反应为发热。在复发性鼻咽癌患者中进行的临床研究表明，瘤内注射“今又生”联合放疗的疗效显著增强，治愈率达20%，临床获益率为100%，除发热外，无其他严重不良反应。对鼻咽鳞癌患者的治疗研究表明，瘤内注射“今又生”联合放疗的有效率明显高于单纯放疗。此外，临床研究发现，“今又生”对食管癌、肺癌和肝癌等多种恶性肿瘤也具有一定治疗作用。但是临床研究中也发现，多次给药后会导致细胞表面的CAR受体表达减少，导致药物内吞减少，从而产生耐药性。由于“今又生”只能通过瘤内注射给药，在临床应用上受到很大限制。另外，高效率基因载体的优化、病毒载体的安全性、载体的组织特异靶向性、导入基因的调控，以及如何与其他治疗手段有效结合和准确的进行疗效评价等，都是需要进一步解决的问题。“今又生”在被批准上市前，只有135例患者参与了临床试验研究，导致其上市后的临床疗效和安全性广受质疑。2、重组人5型腺病毒注射液(商品名:安柯瑞)国家1类抗肿瘤生物制品，2005年通过CFDA的审批，2006年上市，在临床上用于治疗鼻咽癌。“安柯瑞”是对人5型腺病毒进行基因重组而得的一种溶瘤腺病毒，主要通过特异性地感染肿瘤细胞，在肿瘤细胞内复制，造成肿瘤细胞裂解，引起机体免疫反应，使肿瘤细胞死亡，对正常组织细胞没有破坏作用，是世界上第1个溶瘤细胞病毒药物，属于肿瘤免疫治疗产品。早期认为“安柯瑞”的作用机制主要是通过p53信号途径实现的，但是其完整的作用机制还有待于进一步的探索研究。临床研究表明鼻咽癌患者瘤内注射“安柯瑞”后能够在局部消除肿瘤，还可以增强放疗和化疗的疗效，特别是对放疗、化疗不敏感的患者提供了新的治疗途径，而且减轻患者痛苦。另外，手术无法切除的食管癌患者瘤内注射“安柯瑞”的有效率达到86.36%。“安柯瑞”需要在肿瘤局部给药，使其在临床上的应用也受到一定限制。到目前为止，“安柯瑞”的临床研究资料仍然不是非常丰富，因此其临床有效性和安全性仍然有待于深入验证。虽然受到当时科技水平的限制，致使该药存在一些不足之处，但是根据现有的研究结果，仍然值得推广应用。3、碘［131I］美妥昔单抗注射液(商品名:利卡汀)2005年被CFDA批准用于治疗原发性肝癌的国家1类新药，也是全球第1个批准上市的介入专用于治疗原发性肝癌的放射免疫靶向药物。“利卡汀”是针对肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原的碘131标记的单克隆抗体，通过131I发射的β射线的电离辐射生物效应以及抗体片段和目标抗原结合信号的转导途径而实现治疗作用，同时还能够通过阻断效应细胞分泌基质金属蛋白酶而防止癌细胞扩散，达到双重治疗的作用。临床研究表明“利卡汀”联合经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)能够明显改善原发性肝癌患者的生活质量和生存期。“利卡汀”适用于所有肝细胞癌，包括不能手术切除或术后复发的原发性肝癌，以及不适宜作动脉导管化学栓塞或者经TACE治疗后无效/复发的晚期肝癌患者。由于“利卡汀”具有强大的放射性，导致其在生产、运输、贮存和使用过程中均具有较大的安全风险，对药品生产者、医护人员和患者均要做一定的安全防护，导致其在临床上的使用受到很大的限制。4康柏西普眼用注射液(商品名:朗沐)“康柏西普”是2013年获得CFDA批准上市的国家1类新药，也是我国首个具有全球知识产权的重组融合蛋白类新药，临床上用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)。该药物以血管内皮生长因子为靶点，由血管内皮生长因子受体1的结构域2和血管内皮生长因子受体2的结构域3和4以及IgG1的Fc部分组成，其分子结构专利已经获得中国、美国、欧盟、俄罗斯和韩国等多个国家和地区的授权，是中国第1个获得世界卫生组织非专利药物名(WHOINN)的国产药物。临床研究表明“康柏西普”能够明显降低湿性AMD患者的脉络膜血管新生和渗漏以及视网膜中心厚度，并改善患者视力，临床疗效值得肯定，应用前景非常广阔。“康柏西普”是第1个由中国企业牵头、中国专家主导研发成功的眼科创新生物药。“康柏西普”的上市，轰动了全球眼科界，在2014年第11届新生血管年会上，“康柏西普”获得了300位全球顶尖眼底病专家的一致认可，大会主席评价说，“这是一个重要的时刻，请关注来自中国的力量!‘康柏西普’是第1个在美国之外研发出的创新生物药”。专家们一致认为，该药物与同类药物相比，临床疗效更强、更持久。“康柏西普”不仅给国内上千万的AMD患者带来重见光明的希望，也使世界眼科界对中国医药行业的创新能力和我国药品审评中心(CDE)的技术审评水平有了新的认识。目前，“康柏西普”的另一个制剂正在临床试验中，主要用于治疗各种恶性肿瘤。在新医改和人口老龄化等多重因素作用下，市场需求快速增长。生物医药被列为我国战略性新兴产业发展领域，国家继续支持“重大新药创制专项”，对生物医药的扶持力度加大；跨国药企纷纷在华设立研发中心，社会资本比较充裕；质量标准体系和管理规范不断健全等；为我国生物药的创新提供了基础和动力，有利于我国生物医药产业平稳较快发展。与此同时，我国生物医药产业面临严峻挑战，缺乏源头创新，创新能力不足，低水平重复多;尚未形成广泛的产学研合作;科研成果转化率低;产业化人才匮乏;产业化机制不健全;获取国际市场准入的能力不足;对知识产权的保护能力不足等。为了尽早实现从医药大国到医药强国的中国梦，我们应该抓住机遇，迎难而上，提高生物医药的创新能力，研发高质量的、临床应用价值高的生物类似药;跟踪国外在研的创新药物，如以PD-1、PCSK9、c–MET、IL-17α和CD20等为靶点的单克隆抗体，加强基础医学研究，探索新的治疗靶点，开发全新创制药。综上，生物医药创新能力是生物科技的制高点，也是世界各国综合国力竞争的焦点。我国的生物医药产业方兴未艾，为了实现成为医药强国的中国梦，应该全方位、多角度、一如既往地鼓励生物医药创新和支持生物医药产业发展，营造有利于生物医药产业健康发展的大环境，提高生物医药的创新能力和水平。