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p53抑癌基因主讲人:王伟组员:2009级临床六大2小班3小班p53基因主要内容p53基因概念p53基因的历史p53基因的结构和表达P53蛋白的功能p53基因的突变P53基因通路p53基因新进展p53基因的发展趋势p53的结构P臂q臂1区234带p53基因的历史1979年发现历经30多年三个重大转变癌蛋白抗原癌基因抑癌基因p53是人体抑癌基因(tumorsuppressorgene),它因编码一种分子质量为53kDa的蛋白质而得名。其表达产物为基因调节蛋白(P53蛋白),p53不但可以使癌细胞自杀,防止癌变;还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能,这种功能对于受化疗药物(chemotherapydrugs)作用而受伤的癌细胞,则起到修复作用。p53基因与人类一半以上的恶性肿瘤有关,如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等,在这些恶性肿瘤中都可观察到P53抑癌基因相关生化路径的失活。2019/12/2110活性cyclin-C活性cyclin-CDK失活的cyclin-CDK↓使损伤细胞停滞在G1期DK失活的cyclin-CDK↓使损伤细胞停滞在G1期p53蛋白使损伤细胞停滞在G1期2019/12/2111G2/M调控点G1/S调控点p53蛋白在避免癌症发生中扮演着重要的角色,例如,细胞凋亡(apoptosis)、基因组稳定性(geneticstability)、抑制血管新生(angiogenesis)。当DNA受损时,p53蛋白能活化DNA修复蛋白(DNArepairproteins)。若细胞的DNA受损且不能修复,p53蛋白将起动细胞凋亡程序,避免使不正常的细胞继续分裂生长。而突变后的p53蛋白将可能丧失与DNA形成有效结合的能力,导致p21蛋白无法形成,不能发出停止细胞分裂的信号,致使受损细胞不受控制的进行细胞分裂,最终形成肿瘤。thep53proteinbindingtoDNAp53基因的突变频率50%~60%突变形式:点突变缺失突变插入突变移码突变基因重排细胞增殖癌基因抑癌基因细胞增殖生长因子正调控负调控表达细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞突变p53+活化的Ha-ras野生型p53+活化的Ha-ras突变+野生型p53+活化的Ha-ras正常异常正常突变型P53致癌它被冠以人体的基因卫士细胞卫士分子警察等诸多“正义”称号(二)P53蛋白——基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白p53基因的新发展Morkve等应用FCM首先对石蜡包埋支气管肺癌细胞的P53蛋白进行了定量检测荧光指数(FluoresenceInd-exFI)流式细胞免疫荧光技术结合鼠抗人P53基因蛋白单克隆抗体,对多种人类肿瘤进行了P53基因蛋白的定量检测,均检出异常P53蛋白的过量表达应用FCM检测法提供客观的量化参量,为判断肿瘤的恶性度、预后以及指导临床治疗,提供新的肿瘤标志物。证明P53基因突变直接影响(3阶段)直肠腺瘤(包括结肠腺瘤)向直肠腺癌(包括结肠腺癌)的转化。膀胱癌、结直肠癌等细胞中P53表达,证实了P53与肿瘤病理分级相关,随病理分级的增高而P53表达增强。p53基因与肿瘤放射敏感性有密切关系2010年2月1日来自MayoClinic肿瘤研究分部,病理学研究分部的科学家在Cell在线版上发布p53研究最新进展文章USP10Regulatesp53LocalizationandStabilitybyDeubiquitinatingp53。研究发现,USP10可促进野生型p53表达从而抑制肿瘤细胞生长,在功能研究中发现,上调透明细胞中的USP10的表达量可有效地降低癌细胞的发生。明星分子p53基因被Science杂志评为1993年的“明星分子”。p53基因的相关研究,具有十分重要的理论和应用价值,也是近来研究的热点之一。p53基因是研究最透彻,功能最强大的一种抑癌基因。对经照射细胞毒制剂(cytotoxicagents)等刺击的癌细胞杀伤作用最为显著。P53基因治疗P53基因治疗2003年10月16日国家食品药品监督管理局(SFDA)批准了重组人p53腺病毒注射液新药证书,意味着世界上第一个癌症基因治疗药物在中国诞生.发现P53特征性突变细胞水平进入分子水平能确诊癌的细胞病理学进入能分析基因特征结构的分子生物学p53基因通过何种确切的途径去启动生长停滞和细胞凋亡?p53依赖性和非依赖性作用机制除已知的外还有那些因素协调作用?在细胞DNA损伤时调动p53积聚的信号有那些?p53突变后通过何种方式可使其逆转等,将会使p53基因在肿瘤防治研究中成为真正的“明星分子”。
本文标题:p53讲演稿
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