激素补充治疗

激素补充治疗(HRT)的药物及其特点北京协和医院陈蓉大家好！我是北京协和医院的陈蓉，非常高兴有机会来给大家做一讲座，我的讲座的题目是“激素补充治疗中的常用药物”。我的讲座的内容大概分这几个部分：首先我会简要概述一下激素补充治疗，为什么要用激素补充治疗？主要是从这方面来说，然后我会介绍一下激素补充治疗中的各种常用药物，包括雌激素、孕激素，还有替勃龙，这是一个非常特殊的药物。这部分是我这个讲课的一个重点。最后会花一点时间介绍一下激素补充治疗中的一些常用的方案。首先我们看一下围绝经期妇女中她的体内发生了一些什么样的变化？围绝经期的妇女因为卵巢功能衰退，雌激素分泌逐渐的减少。但是这个减少的过程它不是一个直线下降，它是一个波动性下降的一个过程。所以我们看一下这张图中，从育龄期到绝经后的这样的雌二醇的一个变化过程。我们可以看到，雌二醇是一个下降的过程。好，所我们可以这么认为，绝经后应该被看作是一种雌激素缺乏的状态。那因为雌激素的缺乏，这是相对或者绝对的缺乏，应在一部分妇女中就会产生一个，我们叫做更年期综合征这样的一种症候群，啊，表现为潮热、出汗这一系列的不适，失眠啊，包括不明原因的乏力等等。这些部分内容我想我们在前面的我们其他教授的一些讲解过程中大家都已经听到了。好，那更年期综合征它的原因是雌激素的相对或绝对缺乏，那么我们要给她做治疗，那我们就很自然的想到了我们应该什么呀，给她补充雌激素，对，事实证明大家想的是对的。我们给她补充雌激素这样的一个疗效，最初当然想的是补充雌激素，但是后来我们经过这个发展的过程，我们现在就不只是补雌激素了，我们，当然有子宫的妇女我们还要补充孕激素，我们这样的一个整个的疗法叫什么？激素补充治疗，英文的简写就是HRT。激素补充治疗它是针对绝经相关健康问题的必要的医疗措施，它需要严格的把握适应证和禁忌证，它是以雌激素补充为核心的，但是有子宫的妇女我们必须要添加孕激素，这是为了保护子宫内膜不发生病变。同时激素补充治疗我们还需要强调个体化、低剂量、早期应用。好，接下来我们就要开始介绍具体的药物了。激素补充治疗的核心是什么？雌激素补充，所以我们先讲雌激素。我们先看，再看药物之前，我们先看看人体类的这种天然的雌激素都有什么样的？人体类的天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。雌二醇和雌酮之间是可以相互转化的，它们的最终代谢产物是雌三醇。雌二醇是育龄期女性里边体内含量最高的一种雌激素，它也是人体内活性最高的雌激素。那我们常用的雌激素我们按照它是否天然的我们可以把它分成两大类：天然的和合成的。天然的我们又包括一种，就是说叫纯天然的，你一点都没去给它发生任何变化的，就是什么？我们叫妊马雌酮，结合雌激素，商品名叫倍美力，大家都还是应该会比较熟悉的。那还有一种，它是来源于天然的原料，经过适当的合成和变化，它来源这种天然物质，但经过一系列的化学变化，结构也发生了相应变化，我们常用的有17β-雌二醇、雌酮、雌三醇、戊酸雌二醇这些等等一系列的药物。另外还有合成的药物，合成的是指在实验室人工合成的，包括炔雌醇和已烯雌酚。但是因为这些人工合成的雌激素它有很多不利的一些作用，所以在激素补充里治疗的这个领域他们已经很少应用了。但是炔雌醇在口服避孕药的这个当中还是在广泛的应用的。然后我们把药物按照用药的途径来区分，我们又可以把这些常用的药物分为口服的、经皮的、经阴道的这几大类。口服的药物我们最常用的就是戊酸雌二醇和结合雌激素，经皮的有贴剂还有霜剂等等这些类的药物，经阴道的有栓剂、有霜剂。市面上的药物非常多，我也不可能一一的都介绍到，但是我会选择一些重点的、有代表性的药物，给大家来做一下介绍。好，口服雌激素，口服雌激素这样的一个用药途径，是大家，它使用起来还是比较简单，患者也是最容易介绍的一个方法，但它有肝脏的一个首过效应，它会对血脂就会产生一系列的影响，它会升高，高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白，还会降低总胆固醇，那这样的一个变化应该是说，是我们特别乐意看到的，对吧？这是对血脂是一个总的有利的影响，但是它还可能升高甘油三酯，这就是我们不那么喜欢看到的，就是不愿意看到的一个变化了，但没有办法。口服雌激素它就会引起这样的一个变化。那口服雌激素，一说到口服雌激素我们不能不提的一个药物，就叫结合雌激素，商品名倍美力。它是从怀孕的母马的尿液中提取的，1941年研制成功，1942年获得了美国食品和药品管理局的批准，就用于治疗女性更年期症状，它是人类历史上第一个真正用于这样临床的一个雌激素，天然的雌激素。它的剂型有片剂、有软膏、也有针剂，片剂它有两种，一个是红片0.625mg/片，一个是绿片0.3mg/片。另外它的软膏主要是阴道局部用的，后面当然说到局部雌激素的时候我就不再提这个药物了，就不再提这个倍美力软膏了，倍美力我们也要知道，作为一个经典的雌激素，它除了片剂以外，它也有软膏这样的一个剂型，它的软膏里边，每一克软膏里边含的也是0.625mg的结合雌激素。另外它还有一个很特殊的剂型，就是针剂，25mg/支，但是很可惜的，在中国我们只短暂的进口了很短的时间，后来就不再有了。倍美力它是一种多种成分的一个结合物，它是从怀孕的马尿里边提取出来的，它的临床活性，它是基于它的完整的组成，并非它某个组分的，啊，它的某个组份或者说其中的某一部分，所以不要去尝试把它分开，我们要把它作为一个整体去看。倍美力是人类历史上这个第一个的天然雌激素，也是最重要的雌激素，所以到目前为止关于倍美力的临床资料也是最多的。我们知道，在我们激素补充治疗这个领域里边引起轩然大波的WHR研究，其中采用的雌激素就是倍美力。现在非常可惜，这个进口的倍美力国内暂时是，单剂现在是没有药的。国产的我们现在有一个药物，就是跟它是完全是一样的，也是从马尿里边提出来的，而且应该是说药物效果也还是不错的，现在我们国家的，就是某些地区已经有这样的药物了。另外一种常用的雌激素戊酸雌二醇，这种药物它就是一个属于什么，原料天然，但是它在天然原料的基础上是经过一些化学的过程的，所以它来源于大豆，它是一种戊酸雌二醇。戊酸雌二醇是什么？到体内代谢以后就变为雌二醇+戊酸，戊酸再进一步分解就是二氧化碳和水了。那雌二醇是我们人体内的天然雌激素，所以戊酸雌二醇可以说它是一个很天然的一个雌激素。戊酸雌二醇它在工艺上做了一些改进，包括说给它进行了微粒化，就可以使它快速溶解。进行酯化处理以后，使得这个雌二醇可以吸收更好，也能更平稳的转化。好，我们看一看我们也提到了好几种雌激素了，那这些雌激素的相对作用，就是说这个一片，就是经常大家会问到一片倍美力跟一片这个补佳乐，就是这个戊酸雌二醇怎么来比较？我们来看一看，我们比较雌激素它实际上有很多个就是说评价的工具。比方说我能够让子宫内膜增长的这个，让子宫内膜增长这样的一个功能，或者是对血清的FSH作用，或者对肝脏的SHBG，就是性激素结合球蛋白的作用，还有通过对血管的作用影响，有不同的评价标准。但是不管怎么说，我们就各个研究都会把它这些都做了一些研究，所以我们在这儿我们也列出来了。我们可以看到，这个乙炔雌二醇，就是我们前面说的炔雌醇，就是常用于口服避孕药中的一个雌激素，可以看到无论是哪一种作用、哪一种评价指标，它都是非常的一个，就是什么，活性是非常非常高的。所以当我们给绝经后妇女补充HRT的时候，我们不要给她去吃口服避孕药，就是不是一个好的选择，因为那里边的雌激素太高了。我们常用的这里边就是这样的一个数字，可能大家会很难来记，但是我可以给大家这样的来说吧，因为倍美力它是一个最早出现的，啊，最早的用于市场的一个天然雌激素，也是应用最广泛的。所以我们在激素补充治疗的这样的一个剂量上面，通常我们也是以倍美力的剂量来做参照的。一般把0.625mg的倍美力我们称为标准剂量，那一片0.625mg的倍美力要多少，就是说相当于补佳乐是多少？补佳乐，就是这个戊酸雌二醇是多少，是相当于2mg大概的一个换算关系。如果0.3mg的倍美力就相当于是1mg的补佳乐，当然这之间不是完全绝对的。好，口服的说完了，接下来我们来说说经皮雌激素。我们回想一下，口服雌激素它有一个很重要的作用，就是说一个特定是什么？它经过肝脏的首过效应，但经皮雌激素它就因为是经皮吸收的，所以它避免了肝受过效应。所以它有一些特点是什么？生物利用度高，对肝胆的功能影响下，对代谢影响也小，不影响凝血功能，还具有一些其他特点。因此对于有肝功能异常、年龄偏大，担心有血栓形成的那些患者他是尤其适用。我们具体看一看。经皮吸收的雌激素它的生物利用度是非常高的，因为它直接进入体循环，基本不备破坏，但是口服的雌激素它就不影响，它经过胃肠道吸收以后，进入肝脏它其实大部分是被分解破坏了，真正进入到体循环的非常少，所以它的生物利用度大概在1%—3%，我们知道补佳乐的它的生物利用度大概就是在3%。也就是说你吃进去一毫米的补佳乐，吸收的才是30微克的补佳乐。微粉化的雌激素的生物利用度是更低。经皮的吸收的雌激素它首先进入体循环，进入肝脏的比例比较小，所以它对肝胆的功能的影响也是比较小，而口服雌激素，它首先进入的是肝脏，所以它如果肝胆功能本身已经不好的情况下，它可能会加重肝脏的负担，从而影响肝功能。经皮雌激素它对代谢的影响是比较小的，它会明显的降低甘油三酯，这是跟前面，我们说了跟口服雌激素这是一个特别不一样的一个特点，它会让甘油三酯降下来，它不影响血浆的总胆固醇低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，对糖代谢而言它可以提高胰岛素的敏感性，不改变血浆生长激素的浓度，总而言之是对糖代谢一个有利的影响。对血压它也是不改变肝脏对这个肾素血管紧张素醛固酮系统的作用，所以对脂代谢、糖代谢和血压来说都是应该比较好的一个影响，所以对于血脂异常，有糖尿病、高血压，而且需要应用雌激素的这些人来说经皮雌激素更合适。经皮雌激素它还有一个很重要的特点，它不影响凝血功能，它可以降低静脉血栓和心血管事件的风险，与口服雌激素相比肾静脉血栓或者肺栓塞的发生风险基本上是可以忽略不计的。另外一点，我们知道人体类雌二醇和雌酮是有一定的比例的，在不同的年龄段是不一样的，育龄期是以雌二醇为主的，雌二醇比雌酮大概是2：1，但绝经后就变成以雌酮为主了。而经皮雌激素，啊，我这样用了以后，进入体内以后它转化为这个雌二醇和雌酮的比例是什么呀？是1：1的。但口服，即使口服的是雌二醇，它经过肝脏首过效应这样转化以后，它在体内的雌二醇和雌酮的比例就变成了1：3，所以跟这个2：1相比，可见这个经皮雌激素使用以后它这样的一个比例是更接近于什么？这个育龄期的这样的一个状态的，比口服的来说这个雌二醇和雌酮的这个比例是更接近天然的一个状态、自然的一个状态。但不管怎么说，我们用到雌激素的时候我们还特别关注的一件事就是乳腺癌的风险，而且我们现在发现，用经皮的雌激素乳腺癌的发生风险也是很低的，可以说跟不用药是相仿的，它OR值才1.08，是没有太大变化的。那说了这么多经皮雌激素咱们最常用的是什么？现在市面最常用的可以说就是松奇。松奇它的有效成分是伴随和雌二醇，进入人体以后它就会分解为雌二醇和水，这个雌二醇就是人体内自然分泌的这个雌激素，它这个所以这样是一个纯天然的。松奇它是第一种每7天可以，就是7天使用一次的这个雌二醇皮贴，因为每周使用一次，所以它使用方便，减少了漏用的危险，因此病人的依从性也就增加了。松奇它还有一个特点，它采用了第三代的基质皮贴，叫SIS基质。咱们就不用管它了，但咱们应该知道，因为采用了这样的一个基质，这个活性物质的扩散更加规则，而且皮肤的耐受性也改善了，过敏就当然会减少。我们这张图是松奇贴的一个示意图，它底下有一个防粘连层，当然我们把这个防粘连层，把它给病人用的时候把它去除，然后把它盖到病人身上。它这样的，它这个基质是一个热敏性的一个基质，所以我们要用的时候，我们都拿手什么，要给病人，教给病人要局部压迫什么，药品说明书上是写的半分钟，但是我们一般建议病人要压一分钟，这样会对，就是保证它不掉，不再掉下来。而且这样的一个基质对皮肤的刺激是比较小的，过敏也比较少。它采用的是一个很特殊的一个给药系统，它贴用三个小时以后，血浆药物浓度就可以达到治疗水平，贴用24个小时