物理有机综述

文献综述姓名：李冰洁学号：S151101027课程：物理有机基于主客体识别的超分子生物材料的应用化学化工学院分析化学李冰洁S151101027摘要：超分子化学已经成为一项形成生物材料的重要的技术，包括纳米微米颗粒和水凝胶。超分子主要是通过主客体相互作用形成，它由大环化合物如环糊精、葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃和各种客体分子之间的络合作用，两个和两个以上的组装物质可逆的结合在一起，从而可以通过合理地设计材料，利用其非共价相互作用可以显示出很大的优势:他们有着可调节的机械、化学和生物特性,对设计和制造功能元件提供了空间。在这篇综述中，我们主要讨论了几种超分子生物材料的特性，以及他们的一些应用主要集中在药物运输、可注射材料的形成和细胞-材料相互作用的研究。当然，超分子主客体相互作用组装的生物材料在最近几年中迅速发展，他们的潜在作用还远远没有开发出来。关键词：超分子；水凝胶；生物材料；主客体相互作用Abstract:Supramolecularchemistryhasbecomeatechnologyofimportantbiologicalmaterials,includingnano-andmicron-particlesandhydrogel.Supramolecularismainlyformedbyhost-guestinteraction,whichincludesself-assemblyinteractionbetweenmacrocycliccompoundssuchascyclodextrin,cucurbituril,calixarene,pillareneandvariousguestmolecules,andthetwoormorethantwomatericalscanbondreversibly,thus,theycanrationallydesignmaterials,whichusingnon-covalentinteractionsshowsagreatadvantage:theyhavetunable,chemicalandbiologicalproperties,theyprovideaspacefordesigningandmakingfunctionalelements.Inthisreview,wemainlydiscussthecharacteristicsofseveralkindsofsupramolecularbiomaterials,andfocusonthestudiesofdrugdelivery,tissueengineering,injectedmaterialformationandcellmaterialinteraction.Ofcourse,supramolecularhost-geustinteractionsinbiologicalmaterialdevelopfastinrecentyears,andtheirpotentialsarefarfromdeveloping.Keywords:supramolecular;hydrogel;biomaterials;host-guestinteraction1.引言Lehn、Cram和Pedersen在1987年在主客体体系中首次发现和研究而获得了诺贝尔奖[1]，此后该领域迅速扩大。超分子化学是研究两个或两个以上分子之间的弱的相互作用，包括氢键、范德华力、π-π堆积、静电引力、亲疏水作用等等作用力来组装分子[2-6]。每个组分在保持本身固有的物理和化学性质外，还会由彼此之间的协同或拮抗作用而体现出来的整体功能。超分子材料在许多领域都引起了研究人员广泛的关注，纳米颗粒的物理和化学性质与生物系统相联系，开发了功能化且具有相应的媒介物用于医学领域。尽管聚合的主客体材料有最新发展，但是我们仍然在这些独特物质的生物材料利用上有巨大的能力。对于阐明这些未来的发展方向，本论文将要突出我们理解和材料应用的最新进展，主客体大环组装影响相互作用。2.自组装结构2.1直接分子识别超分子组装在许多基团之间的非特异性作用可能很模糊。这种相互作用在材料组装上的例子包括形成疏水性的结晶、电荷组装的的聚电解质或者两性高分子聚合物。在某些情况下，组分之间的相互作用可能是优选的，例如，促进疏水性[7-8]或带电的药物[9-10]进入。然而，这样的组装过程需要在相对较长的时间尺度发展长程有序，这可能会妨碍快速形成和恢复。此外，竞争结合基团很普遍（如，任何电荷分子或盐）可能会破坏键的形成和材料组装。因此，重要的是找到超分子的相互作用，使它们有特殊的联系来制造强大的材料用于生物医学领域。基于特殊的客体分子识别通过与它相配的主体分子混合（图2.1）。这种直接相互作用不需要长程顺序，因此发生迅速，结合速率常数（Ka）控制时间尺度，使初始材料快速形成和破裂后快速愈合。设计形成主客体的大多分子结构已经确定。图2.1分子的主客体组装。（A）通用原理是主体（红色）与它对应的客体（蓝色）相互作用形成主客体复合物（紫色），结合平衡（Keq）是由结合（Ka）和分解（Kd）速率常数控制的。（B）空腔主体种类的示意图，代表物有柱[5]芳烃、杯[4]芳烃、环糊精与葫芦脲。在主体的大环化合物中，环糊精是最常见的，因为它具有相对高的水溶性、低毒性且用途广泛。维利尔斯在1891年首次发现环糊精，他在细菌消化纤维素后分离了结晶物质[11]。然而葡聚糖形成和表征的研究用了将近半个世纪，他们提出了环结构（用大环方式通过α-1,4-糖苷键排列D-葡萄糖单元）并且完成了α，β，γ环糊精的分离（分别包含6,7,8个重复单元）[12]。此外，环糊精空腔的大小允许其内部包含尺寸相当的客体疏水性分子。金刚烷（Ad）被广泛视为具有一个最大亲和力（Keq=105M-1）[13]。另外，主客体相互作用已成为调节这些分子间相互作用的手段。最近，在生物医学应用中出现了代替的大环化合物。它们包括葫芦[n]脲、柱[n]芳烃、和杯[n]芳烃。然而葫芦脲在1905年首次制备出来[14]，它们结构直到1981年也没有完全得到[15]，但现在大量的葫芦脲（通常重复5-10个单元）已经被探索到。最近，杯形[n]芳烃和柱形[n]芳烃的使用已经开始朝向医学应用。目前一直在研究改善大环化合物的亲和力和水溶性，如通过重复和有效的修饰增溶功能基团[16]，从而提高大环化合物在水环境中的效果。2.2聚合物组装主客体分子识别对超分子结构的形成是非常有用的。对水凝胶的形成，Harada开创性地研究聚（环氧乙烷）（PEO）线性地修饰上多价α-环糊精，生成了类似聚轮烷结构[17]。这个系统进一步说明轮烷的形成，聚环氧乙烷和α-环糊精通过环糊精结晶化转变成溶胶凝胶物（图2.2A）。这些类似地形成聚轮烷已经成为超分子组装水凝胶的基础，如聚合物像挂坠一样修饰上聚环氧乙烷或者相似的聚合物（图2.2B）。这样的系统在治疗中使用是有限的，因为注射后要长时间才能恢复，从而阻碍了保留注射部位，环糊精在网状结构中不易于周围分子相互作用。另外，聚合物修饰主客体基团（无论修饰端基还是侧链）通过主客体相互作用成为超分子网状结构制备的基本方法。最后，考察了修饰单功能和双功能的聚合物（图2.2C）。同样的，Charlot等人广泛探索了二元缔合体系的流体行为，通过β-环糊精和金刚烷结合到壳聚糖、透明质酸（HA）和其他聚合物成为侧链基团（图2.2D）。虽然低改性导致弱超分子网状结构（典型的G‘＜100pa），但是他们的结果表明在组装网状结构上聚合物浓度、电荷和竞争结合的重要性[18]。此外，理论和实验方法相结合，阐明了多价的重要性，互聚物相互作用产生了高亲和力和网状稳定性。利用这样的认识，我们团队已经证明了透明质酸高度修饰上相同的主客体基团，可过超分子之间生成巨大的网状亲和力形成更强大的超分子水凝胶（G’=10KPa）通，这可能会增强多重聚合物连接。我们还探讨了葫芦脲大环化合物产生强大超分子凝胶。这项工作是由Scherman团队首创，聚合物上修饰甲基紫精或萘氧基衍生物，再于具有高亲和力的葫芦[8]脲形成的三元复合物（图2.2E）。这种材料具有了良好的网状机械性能（通常G‘＞500Pa）。关于聚合物结构和主客体凝胶中分子组成的信息和他们对块状凝胶性能的影响，读者可以参考大量有关这个主题的综述。图2.2主客体聚合物组装的示意图3.超分子生物材料的应用超分子生物材料的临床实施的例子仍然是有限的。然而，许多在体外或在小动物模型中研究表明这些材料具有可能治疗的功能。3.1药物运输载体对药物的控制释放，蛋白质和其他生物有效荷载，通常的结构组分可引起超分子生物材料用来控制药物释放。例如，药物能够作为辅基通过水解作用连接自组装肽，水凝胶情况下，有利于持续的局部的药物释放[19]。杂交上脂肪链的肽在其疏水中心可以封装不溶于水的药物，从而成为高效的药物载体[20]。大多数的策略也开始做出调整，超分子相互作用的强度可以直接控制释放动力学，特别是通过调制特异性超分子的相互用的强度或动态，引起材料本身的变化。例如，水凝胶的制备是通过大环分子主客体络合作用制成，当封装和控制药物或蛋白质释放时，显示出的释放速率很容易通过改变主客体动态相互作用而调整[21,22]；另外，生物分子的释放来自于材料制备过程，通过修改水凝胶的侵蚀速率调整重组蛋白的分子识别。其他方法涉及到特异性药物的用途，它可以驱动超分子组装；例如，通过共价连接制备自组装两亲分子。此外，药物或生物活性的有效载荷可以自身修饰，使其含有一个分子识别部分：例如，在创建重组治疗蛋白时融合工程蛋白识别域[23]。运输蛋白药物的另一种策略表明一个特异性结合位点的演示。例如，肝磷酯的加入促进特定生长因子的结合，并且演示了噬菌体衍生的结合序列[24]。癌症是一个领域，超分子生物材料应用在典型药物传递原则的背景下，最近应用在创建药物传递的方法上。基于主客体相互作用的超分子材料可以提供化疗药物的传输或其他难溶性药物在过量的大环分子腔体里的机会。有着疏水域的超分子材料可以作为载体溶解化疗药物，并在肽纳米纤维里封装喜树碱在小鼠模型对其肿瘤的生长有明显的抑制作用。超分子构建模块也可以双倍作为抗癌信号，从而为超分子材料发展一根新的治疗轴。例如，一个细胞毒性肽序列在超分子肽纳米纤维的高密度显示了显著增加的癌细胞死亡，与游离的细胞毒性肽对比。当结合了一个含聚乙二醇的轴承模块，可以方便提高循环时间，这个相同的序列同时不加入药物，显著地抑制了小鼠异种移植模型的肿瘤生长。由癌细胞产生的酶可以用作一个触发剂控制超分子组装，例如通过诱导纳米结构的一个构象变化，可导致释放封装的化疗药物并对一个肿瘤酶产生响应，或者通过小分子前体催化诱导组装，以释放细胞外环境的凝胶抑制细胞生长。在类似朊病毒角色和阻碍细胞骨架动力学中，超分子对纳米纤维通过作用细胞内也可能促进癌细胞死亡；这种现象显示以浓度依赖的方式抑制肿瘤生长，当自组装肽前体被注射到肿瘤周围的空间。3.2可注射水凝胶在生物材料领域，可注射材料已经变得非常重要，因为他们可以通过直接注入一个组织或通过导管以微创的方式进入。对于注射材料的形成存在很多的方法，包括原位凝胶通过发起或自发聚合、加入交联剂或热凝胶化；然而，基于凝胶化学动力学的系统存在很多局限性（即，过快凝胶化会导致传递设备堵塞，然而太慢又会导致注射的材料分散）。另外，在注射前，通过流体剪切诱导挤压形成主客体水凝胶。这样的剪切特性让大多数超分子水凝胶的变得有趣，因为他们动态结合被打破之后又可以重新形成[25]。对于剪切变稀材料，注射过程是由材料响应剪切应力掌握的；在理想条件下，材料是预先形成的，然后在注射过程里允许流动表现出粘度减小。事实上，这是大多数超分子材料存在的情况，因为物理键组装会后暂时破坏。然而，键形成动力学是剪切响应水凝胶的关键之处。克雷格和他的同事广泛地研究结合动力学和聚合物松弛时间尺度的关系，表明了不利于剪切增稠行为的发生，如果聚合物松弛发生比破碎交联的再连接会更