洋地黄中毒与心律失常

洋地黄类药物的临床应用洋地黄治疗心力衰竭已有200余年的历史，现常用制剂是地高辛，其是惟一经安慰剂对照临床试验证明不增加死亡率的正性肌力药物，也是惟一被美国FDA批准有效治疗CHF的洋地黄制剂。洋地黄不仅有增强心肌收缩力、扩张外周血管降低心脏前后负荷，改善血流动力学的作用；而且兼有增加压力感受器敏感性、抗交感活性及拟迷走神经作用；减少肾素分泌，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使心衰患者神经内分泌功能得以改善。迄今，洋地黄仍是价廉、有效、较安全的治疗心衰不可缺少的常用药物，现讨论临床应用中的一些问题。一、洋地黄主要适应证（一）心室扩大、NYHAⅡ-Ⅳ级的收缩功能障碍的心衰，无论是缺血性或非缺血性心脏病，包括窦性心律的心衰均为适应证，尤其对心衰合并快速心房扑动和颤动更适宜。应强调，治疗剂量的洋地黄对窦房结的直接影响很小，长期使用随心衰好转窦性心率可减慢，但减慢窦性心率的急性作用并不显著。因此，针对心衰时的窦性心动过速盲目增加洋地黄剂量，不但疗效不佳，反易致洋地黄中毒。（二）洋地黄不改善舒张功能，单纯舒张功能不全并不是洋地黄的适应证。当舒张功能不全合并快速房扑或房颤，或舒张功能不全与收缩功能不全并存时适宜使用洋地黄，并应与改善舒张功能的药物合用，且应注重病因治疗。如高血压左室肥厚的舒张性心衰应以降压为主、最好使用减轻左室肥厚的降压药物。（三）右心衰竭可使用洋地黄、但疗效不佳。少数右心衰竭是原发的，如慢性肺心病、急性肺栓塞、某些先天性心脏病、原发性肺高压等，应以治疗原发病为主。大多数心脏病右心衰继发于左心衰致肺动脉高压后，应用洋地黄增加右室收缩力、使进入肺循环血量增加，反会进一步加重肺淤血和肺高压，应酌情使用。（四）病窦综合征合并室上性心动过速不宜使用其他转复药物，如常用的胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米等均对窦房结有明显抑制作用，又造成转复后窦停搏之虞。此时选用对窦房结无明显抑制作用的洋地黄相对适宜，并应使用快速制剂。（五）房颤伴快速心室率、特别是伴心衰时适宜用洋地黄控制心室率，使休息状态下70+-80+次/min，一般活动最好不超过100次/min，中度运动时100-130次/min以下。洋地黄减慢静息心室率较好，加用β阻滞剂控制运动时心室率更好。因严重心衰不宜加用β阻滞剂时，胺碘酮无负性肌力作用可作为控制心室率的二线用药；此时我们也常用口服地尔硫卓控制心室率，其负性肌力作用较β阻滞剂及维拉帕米弱，疗效尚可、使用方便，当心衰好转后再换用β阻滞剂。（六）房扑伴快速室率应用洋地黄可使心室率减慢或转为房颤，但往往疗效欠佳。对适宜转复为窦性心律的病人可用电复律或转复药物。电复律前停用洋地黄1~2天；若伴有心衰应先用洋地黄，再用转复药物。二、洋地黄禁忌证及慎用情况（一）洋地黄中毒及过敏为绝对禁忌证。（二）单纯二尖瓣狭窄窦性心律忌用洋地黄。二狭时，左室负荷并不重，只有减慢心率、延长舒张期，方能增加左房对左室的充盈以减轻肺淤血，增加心排血量。洋地黄减慢窦性心率作用不明显，反会因右室收缩加强、进入肺循环血量增加而加重肺淤血。（三）肥厚型心肌病无论有无流出道梗阻均为舒张功能障碍，梗阻型者单独使用包括洋地黄在内的正性肌力药物又会加重流出道梗阻。因此，无心衰时仅用改善舒张功能的药物、忌用洋地黄等正性肌力药；晚期心脏扩大合并收缩性心衰或合并室上速、快速房扑及房颤时，应在改善舒张功能药物基础上合用洋地黄。（四）预激综合证合并旁道前传的房扑和房颤禁用洋地黄，因其缩短旁道不应期，同时延长正道不应期，用后会使旁道下传的心室率进一步加快、有诱发室速和室颤的危险。预激综合证合并逆向型室上性心动过速也应慎用洋地黄。（五）低钾、低镁血症是洋地黄中毒的主要诱因，应避免使用洋地黄。（六）治疗剂量的洋地黄用于一般窦缓、无症状短暂窦停搏很少使病情加重，也不至延长心动过速后窦停搏时间；但在病窦综合症时可能会使病情恶化。因此，病窦综合征及Ⅱ度以上房室传导阻滞（AVB）禁用洋地黄。I度AVB慎用洋地黄。（七）急性心肌梗死（AMI）、尤其是头24h内尽量不用洋地黄。此时心衰主要由心肌坏死和缺血引起，洋地黄仅增加正常心肌收缩力，对坏死心肌并无作用；还会增加心脏收缩的不协调性及心肌耗氧量；加之此时交感神经过度兴奋及缺血心肌对洋地黄的敏感性增加，又会诱发心律失常。若AMI心衰合并房扑、房颤或房速时可使用洋地黄以减慢心室率，但应酌情减量，且宜用快速制剂。（八）地高辛可减少冠心病患者心衰恶化、死亡和再住院的人数。但AMI后患者、特别是有进行性心肌缺血者应慎用或不用洋地黄，有谓可增加死亡率。（九）地高辛与增加其血药浓度的药物合用应减少地高辛用量。许多抗心律失常药如奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米和地尔硫卓，某些抗生素如红霉素，钙拮抗剂如硝苯地平及螺内酯等，通过减少地高辛经肾脏排泄和非肾的清除，或从组织中置换出地高辛，使其血浓度增加、易致中毒。三、洋地黄用法及用量常用口服制剂地高辛采用维持量疗法，即0.125-0.25mg、每日一次，约一周达稳态血药浓度。70岁以上或肾功能减退者宜用0.125mg、一日或隔日一次。静脉使用的快速制剂毛花甙丙用于急性心衰，常用量0.2-0.4mg/日。原则上同一天尽量使用同一种制剂。一般心衰无需先用快速制剂，开始就用地高辛。紧急时先用毛花甙丙，后换用地高辛，衔接的快慢依心衰程度和心率而定。在使用地高辛期间加用毛花甙丙不受地高辛用药时间的限制，但易致洋地黄中毒，只有急性或严重左心衰伴房扑和房颤且室率快时方适合，最好临时加用一次，且尽量使用小剂量。勿连续数日快速与缓慢洋地黄合用。四、洋地黄中毒（一）洋地黄中毒的易患因素目前绝大多数洋地黄中毒不是由于药物过量，而是存在许多中毒的易患因素，使心肌对洋地黄的敏感性增加和（或）对地高辛的清除减少。其中，最主要的有电解质紊乱、特别是低血钾和心肌细胞内低钾、尤其是后者，因此不能根据化验血钾不低而排除心肌细胞内低钾。低钾又常常与低镁并存。另外，老年人、甲状腺功能减退、严重心肌病变、肾功能减退、应用与洋地黄有相互作用药物以及高钙也易引起洋地黄中毒。（二）洋地黄中毒的临床表现包括心脏外表现和心脏表现。前者主要有厌食、恶心、呕吐等胃肠症状；黄视、绿视和蓝视为特异症状、现已罕见。后者可有心衰加重；但主要表现为心律失常，且常常是最早、甚至是惟一的表现，乃至危及生命。洋地黄中毒既可引起异位节律点兴奋性增高，又可产生传导抑制，几乎可以发生各种类型的心律失常，常见而特异的心律失常如下：1、室性早搏是洋地黄中毒最早和最常见的心律失常，可呈单源、多源、成对和联律性早搏。在房颤基础上出现的室早二、三联律为特征性洋地黄中毒表现，室速、双向性室速是洋地黄中毒的严重表现，可发展为室颤，其中双向性室速更具特异性。另外，还可有加速的室性逸搏心律。2、阵发性房性心动过速伴房室传导阻滞为洋地黄中毒的典型表现，但用洋地黄治疗室上性心动过速时发生的房室传导阻滞并非洋地黄中毒。3、加速的交界性逸搏心律是洋地黄中毒常见而特异表现，尤其在房颤基础上发生时更常见。4、洋地黄阻滞部位多在房室结、而非希氏束。因此，Ⅱ度文氏型AVB是洋地黄中毒的典型而常见表现，Ⅱ度莫氏Ⅱ型及Ⅲ度AVB少见。另外，窦缓、窦停、窦房阻滞可由洋地黄中毒引起，但较为少见。洋地黄中毒罕见房早、房扑和房颤；尚未见束支传导阻滞的报道。（三）洋地黄中毒的预防和治疗1、应用洋地黄应个体化调整剂量。2、在用洋地黄期间避免静脉补钙；必须合用增加地高辛血药浓度的药物时适当减少地高辛用量。3、预防低钾较洋地黄中毒后补钾更重要，心衰患者平素应将血钾保持在4~5mmol/l为宜，因为洋地黄与心肌细胞结合牢固，洋地黄中毒后补充钾盐并不能从心肌中将洋地黄置换出来，仅能阻止其与心肌的进一步结合。4、可疑洋地黄中毒时应按中毒处理。5、确定洋地黄中毒后应立即停用洋地黄，至少停2~3天，最好停1周；并尽量停用排钾利尿剂。6、洋地黄中毒后，除高血钾、窦性停搏及窦房阻滞或Ⅱ度以上AVB外，均应静脉补充钾盐和镁盐，且应连补数日。当心衰患者静脉补液量受限时，输注氯化钾的浓度不一定遵循传统的3‰，可以是6‰。在肾功能不全及少尿患者补钾时又应注意高钾血症。当血钾正常时，宜在葡萄糖氯化钾溶液中加入胰岛素，以促进钾向细胞内转移。Mg2+与K+有协同作用，能预防和对抗洋地黄中毒引起的心律失常；低钾时常伴低镁，单独补K+不补Mg2+又难以纠正低钾，因此洋地黄中毒时补Mg2+也很重要。紧急补镁时可用10%硫酸镁10～20ml缓慢静脉注射，一般用1%~2%的硫酸镁静脉滴注，也可与氯化钾配伍。门冬氨酸钾镁虽含量小，但纠正细胞内低钾低镁较好，可配合使用。轻症或预防低钾和低镁可口服钾盐和门冬氨酸钾镁，但住院患者最好静脉给药，以防口服钾盐加重严重心衰患者胃肠不良反应。7、心律失常的对症处理（1）洋地黄中毒引起的房速伴AVB及加速的交界性逸搏心律的室率往往并不过快，无需特殊处理。（2）洋地黄中毒所致的频发、多源、成对室早，短阵及阵发性室速都应积极处理，且应首选利多卡因，因其不仅抑制浦氏纤维和心室肌的自律性和兴奋性、提高室颤阈，还可缩短受损浦氏纤维传导，清除单向阻滞引起的折返激动；而且，治疗剂量对心肌收缩力及传导系统也少抑制，最适宜用于洋地黄中毒所致的室性快速心律失常的紧急处理。（3）洋地黄中毒时的快速心律失常尽量不采用电复律，因其可能引起更严重的心律失常。胺碘酮无负性肌力作用，临床广泛用于心衰合并的室性及室上性快速心律失常，但其不仅增加地高辛血浓度，且在治疗快速心律失常的同时又可能引发缓慢心律失常，而洋地黄中毒所致的快速心律失常往往合并或潜在缓慢心律失常，并不适宜首选胺碘酮；尤其在心动过缓基础上的快速心律失常更应避免应用胺碘酮。（4）洋地黄中毒引起的窦缓、窦停及窦房阻滞少见；在房室交界区的阻滞部位也较高，因此多为交界性逸搏心律，甚至是加速的交界性逸搏心律，室率往往并不过缓，很少造成阿一斯综合症，一般无需对症处理。必要时用阿托品类药物，其不会增加心室兴奋性而引起室性快速心律失常。但是阿托品对希氏束以下部位AVB无作用，过缓的室性逸搏心律仍需安置临时起搏器，此时使用异丙基肾上腺素有可能引发致命性室速和室颤，尽量不用。洋地黄中毒与心律失常一、易患因素1．电解质紊乱及酸碱失衡：低血钾、镁，高血钙2．缺氧：a.缩短心肌的有效不应期并增加自律性；b.心肌内洋地黄增多；c.交感神经兴奋，儿茶酚胺增加，自律性增强。3．严重心肌病变：心肌内镁含量降低，易伴低血钾及细胞内钙转运障碍，易致异位性心律失常。4．甲状腺功能改变：甲低时Na+-K+-ATP酶减少，特异性地高辛结合位点减少；半衰期延长，血清浓度升高。5．肾功能减退：排泄减少。6．年龄因素：老龄a.心肌ATP酶活性降低;b.肾功能减退;c.心功能减退且合并冠心病;d.公布容积减少;e.血浆蛋白浓度降低。7．合并用药：奎尼丁，胺碘酮，维拉帕米，地尔硫桌，红霉素，四环素，安体舒通，哌唑嗪二、发生机制1．抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，使Na+-K+运转与流动失衡,造成细胞内失钾,使细胞外钾的浓度差变小,静息电位降低,出现“低振幅电位”的“延迟性后除极”震荡现象,低级的异位起搏点活跃,促发各种异位性快速心律失常2．洋地黄使细胞内的[Ca+]↑→迟后去极化→自律性快速心律失常3．洋地黄影响激动的传导,减慢窦房、房室交界区和心室肌的传导速度，使其不应期延长，导致不同程度的窦房和房室传导阻滞。由于迷走神经兴奋性增强，抑制钙离子慢向电流，以及洋地黄对心脏的直接抑制所造成。三、临床表现1．胃肠道反应：厌食，恶心，呕吐，流涎，偶有腹泻，以厌食出现最早，可能为洋地黄对延脑催吐化学感受区作用的结果，而不是药物对胃肠道的直接刺激。2．神经系统反应：眩晕，头痛，失眠，视物模糊，复视，色视（黄视及绿视）和意识障碍。3．心脏毒性反应：引起各种心律失常4．少尿症：在洋地黄治疗期间，进液量无变化时出现尿量明显减少，可能为洋地黄中毒表现之一。四、心电图的表现：多样性，易变性按其性质可分为兴奋性作用和抑制性作用两组，但常常联合出现。（一）洋地黄中毒兴