盐酸头孢替安吸湿性研究

描述：目的：对盐酸头孢替安进行吸湿性研究，为注射用盐酸头孢替安的分装工艺提供依据。方法：取盐酸头孢替安原料置于不同相对湿度（31%、43%、52%、60%、75%和92.5%）环境中，通过测定不同时间吸湿...【摘要】目的：对盐酸头孢替安进行吸湿性研究，为注射用盐酸头孢替安的分装工艺提供依据。方法：取盐酸头孢替安原料置于不同相对湿度（31%、43%、52%、60%、75%和92.5%）环境中，通过测定不同时间吸湿增重从而计算吸湿率，绘制吸湿曲线获得临界相对湿度。结果：盐酸头孢替安原料有较强吸湿性，其临界相对湿度为58%。结论：本研究为注射用盐酸头孢替安在工业化生产中控制合理的相对环境湿度及分装工艺条件提供了科学依据。盐酸头孢替安为第二代菌素类抗生素，该药最早由日本武田公司开发研制成功，先后在日本及欧美多国上市，剂型为粉针剂，上市规格有0.25g、0.5g、1.0g。临床上[1，2]主要用于对本品敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、流感杆菌、大肠杆菌、肠道菌属、奇异变形杆菌、摩根氏变形杆菌等所致的各种感染，如败血症、术后感染、烧伤感染、扁桃体炎、支气管炎、胆管炎、胆囊炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿路炎中耳炎、副鼻窦炎等。注射用盐酸头孢替安的生产工艺相对较为简单，生产工艺中关键是无菌分装过程的控制，原料是否具有吸湿性对无菌分装过程影响极为重要，为此笔者针对盐酸头孢替安原料进行的吸湿性研究，旨在优化出适合于本品无菌分装的环境湿度条件及分装时间，确保无菌分装工艺的稳定性和产品质量的一致性。1仪器与试药1.1试验仪器药品稳定性试验箱（重庆市永生试验仪器厂）；恒温恒湿生化培养箱（重庆市永生试验仪器厂）；METTLERAB-204E分析天平（梅特勒公司）。1.2试药盐酸头孢替安（韩国大熊生物株式会社，批号：B1022316、B1022317）2方法与结果2.1饱和盐溶液的配置及相对湿度（RH）临界相对湿度（CRH）的原理：当饱和溶液的蒸汽压与空气中的水蒸气分压相等时，即达到临界相对湿度。据此根据不同的饱和盐溶液，可以形成不同RH的环境。参考文献，分别配制以CaCl2·6H2O、K2CO3·2H2O、KNO3为溶质的饱和盐溶液，其RH分别为31%、43%和92.5%。而RH分别为52%、60%、75%的条件均可在药品稳定性试验箱中实现。2.2不同RH条件下的吸湿率取“2.1”项下不同饱和盐溶液，分别置于不同的玻璃干燥器底部，干燥器内置称量瓶，并将玻璃干燥器在恒温恒湿生化培养箱内放置48h至恒湿。取盐酸头孢替安原料约2g，置称量瓶中精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置于稳定性试验箱或恒温恒湿培养箱内保存，平行操作3份，分别在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。吸湿率=[（吸湿后药粉重量吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量]×100%。不同湿度条件下不同时间盐酸头孢替安吸湿率结果见表1。由不同湿度不同时间的吸湿率测定结果表明，本品比较容易吸湿，在52%相对湿度条件下8小时内吸湿增重了1.89%。在43%的相对湿度条件下，8小时吸湿增重增加了1.80%左右。在相对湿度为92.5%和75.0%的环境下放置：24小时，肉眼观察，本品由震摇易散的白色粉末凝结成震摇不散的淡黄色的饼状物；48小时后，饼状物的颜色由淡黄色变成黄色；96小时后，饼状物的颜色变成深黄色且成粘稠的胶态状。2.3临界相对湿度的确定从“2.1”项吸湿率结果可知在不同湿度条件下24小时内吸湿最快，24小时后吸湿相对缓慢，RH92.5%、RH75%、RH60%、RH52%、RH43%条件下24小时吸湿率分别为6.43%、5.61%、4教学论文发表.33%、4.28%、4.07%，采用相对低湿（RH60%、52%、43%）条件下的吸湿率可绘制一条直线，相对高湿（92.5%、75.00%、60%）条件的吸湿率再绘制一条直线，两条直线相交点即临界相对湿度。详见图2。临界相对湿度测定曲线图表明，本品的临界相对湿度在58%左右。因此，无菌分装时分装环境的相对湿度应该控制在58%以下为宜。3讨论通过对注射用盐酸头孢替安的稳定性研究发现水分含量越高其质量稳定性越差，水分含量低于2%最佳，所以应对其水分进行严格控制。盐酸头孢替安原料本身水分含量较低且均小于0.5%，而生产过程中（主要是无菌分装过程）水分含量有所增加，其原因为原料药本身具有较强的吸湿性以及无菌分装需要相应的时间。为了确保产品质量的稳定性就必须对无菌分装环境以及分装时间进行控制，即环境湿度越低越好，分装时间越短越好，但相对湿度太低（低于30%）时，人易出现口干、唇裂、流鼻血等现象，故生产车间不宜将湿度长时间控制在30%以下。《药品生产质量管理规范》（GMP）中生产时环境的湿度要求通常为45%～65%，温度18～26℃。结合本品的吸湿性结果RH31.0%～60.0%条件下，4小时水分增加1%左右，设定生产本品时环境的相对湿度控制在40%～55%，4小时内完成分装。整个工艺过程中尽可能的密闭，尽量减少样品水分的增加。分别使用两批原料药按上述规定的湿度条件及分装时间在GMP车间进行放大生产，成品水分含量均低于1%，完全可以确保产品质量稳定。本试验为注射用盐酸头孢替安在工业化生产中控制合理的相对环境湿度及分装工艺条件提供了科学依据。