目标决策-理想点法在药品生产企业制剂质量评价中的应用

多目标决策-理想点法在药品生产企业制剂质量评价中的应用路彦茹1孙志强2（1石家庄欧意药业有限公司河北石家庄0500512保定市药品检验所河北保定071051）摘要目的：建立用多目标决策-理想点法理论对药品生产企业制剂质量评价的方法。方法：用理想点法建立相应的模型，对我厂2007年间生产的六个制剂的检验数据进行加工、计算，得出质量评价结果。结果：本文方法可以对各种制剂进行质量评价，包括对不同检测项目，或不同工艺的制剂质量进行评价。结论：用多目标决策-理想点法理论评价生产企业制剂质量可行，有一定价值。关键词多目标决策；理想点法；质量评价EvaluationforthePreparationQualityofDrugManufacturingEnterprisewithMultiple-goalDecision-makingandIdeaPointMethodLuYanru1,SunZhiqiang2(1ShijiazhuangOuyiPharmaceuticalCO.,LTD.Hebei,Shijiazhuang,050051,China2BaodingInstituteforDrugControl,Hebei,Baoding,071051,China)ABASTRACTObjective:Toestablishaevaluationmethodofpreparationqualityofdrugmanufacturingenterprisebyidealpointmethodbasedonmultiple-goaldecision-making.Method:Itwasobtainedevaluationresultofourenterprisepreparationqualityduring2007bythemethod,thedatasofpreparationsweretreatedandcalculated,whichweredeterminedquality.Result:Themethodwasappliedtoevaluationqualityofpreparation,whichwasdeterminedbysameornotquitesamegoalsinsameornotquitesameperiods.Conclusion:Itisapracticalvaluethatevaluationmethodofpreparationqualitywithidealpointmethodbasedonmultiple-goaldecision-making.KEYWORDSMultiple-goaldecision-making；Ideapointmethod；QualityEvaluation多目标决策理论[1][2]发展至今，已在各个行业、各个领域得到了发展和应用。常被用来评价多目标（指标）决策的方案、计划、设计的好坏和优劣，以帮助决策者作出合理的取舍和决定。理想点法是这种决策理论中较为简单实用的方法之一。近年来，国内曾有不少文献[3][4][5]报道了用多目标决策-理想点法建立数学模型来评价药品质量，但多数是对同一品种的不同批号或不同厂家的同类产品进行优劣比较。本文试图拓展该方法，并用以评价药品生产企业制剂质量。它不但可以比较和评价同一制剂批次间的质量，而且可用以评价不同制剂间（评价指标可以不同）的质量以及某一期间制剂的总体质量。理想点法[2][3][4][5]通过定义一定的模（或称评价函数）进行评价，即：║F(x)-F*║={1nii[fi(x)-fi*]p}p1=Lp(x)当p=2，此时模即为欧氏空间中目标向量F(X)与理想点向量F*的距离，或称为欧氏距离，式中fi*为影响方案的n个目标中的第i个目标的理想值，而fi(X)为该目标的实际值，i为该目标的权重，通过计算各种方案的模（欧氏空间距离）并将模较小者作为较优方案。1材料与方法本文以我厂2007年制剂资料为评价对象，由于该法评价的是合格产品的等级，而资料中的定性资料必须合格的，故它们不参加评价。为了简化起见，在评价某种制剂质量时，各目标（即检验项目）设定为等权。在比较某种制剂各批次之间或不同制剂之间的制剂质量时，则以制剂量占全部制剂量的分量为权重。为避免各目标因指标数值大小不同和单位度量的不统一，采用极差正规化方法对数据进行处理，从而使结果与量纲和单位无关[3]：X’ki=(Xki-Xi,min)/(Xi,max-Xi,min)(1)Xki为k批i指标实测数据，Xi,max及Xi,min分别为i项指标的边界上下限数据，因此，X’ki实际是Xki在i项指标上下限范围中的分量。由评价函数知：理想点的模（欧氏距离）L2（X*）＝0，而边界点（各指标的数据均取合格范围的极限值的数据点）的模（欧氏距离）为：L2(X边)＝‖F(X边)－F*‖→{ni1[fi(X边)-f*i]2}1/2(2)当我们比较同种制剂的质量时，分别计算各批产品L2(X)值并比较其大小即可看出结果。L2(X)在0和L2(X边)之间波动。很显然，对于不同制剂，由于指标不同，L2(X边)可能不同，即L2(X)的波动范围不相同。因而不能简单用L2(X)作比较，为此，我们引入欧氏距离分数（f欧）[6]的概念。f欧＝L2(X)/L2(X边)不难看出，f欧，理想＝0，f欧，边界＝1，f欧在0～1之间波动。f欧可用于比较相同制剂，也可以比较不同制剂的质量。2结果现以制剂头孢羟氨苄（欧意）胶囊[7]为例说明本方法的评价步骤见表1，2表1头孢羟氨苄（欧意）胶囊定量检查有关参数测定项目装量差异（X1，%）水分（X2，%）含量（X3，%）有关物质头孢烷酸（X4，%）苯甘氨酸（X5，%）单个杂质（X6，%）杂质之和（X7，%）合格范围±10≤8.090.0~100.0≤1.0≤1.0≤1.0≤3.0理想数据001000000根据公式（1），头孢羟氨苄（欧意）胶囊定量检查各指标的理想及边界数据的变换值的集合为：U*＝{X1*，X2*，X3*，X4*，X5*，X6*，X7*}={0，0，0.5，0，0，0，0}U边＝{X1边，X2边，X3边，X4边，X5边，X边6，X7边}={1，1，1，1，1，1，1}根据公式（2），L2（X边）=[（1-0）2+（1-0）2+（1-0.5）2+（1-0）2+（1-0）2+（1-0）2+（1-0）2]1/2=2.5表2中，X’是X根据公式(1)所作的变换。L2（X）=[（X’1-X1*）2+（X’2-X2*）2+（X’3-X3*）2+（X’4-X4*）2+（X’5-X5*）2+（X’6-X6*）2+（X’7-X7*）2]1/2F欧=L2（X）/L2（X边）=L2（X）/2.5F欧，总=i1fni欧，×（制剂数量i/制剂总量）(3)表2头孢羟氨苄（欧意）胶囊定量检查数据及其处理和评价数据批号052070101052070102052070301052070121052070122052070321052070322合计生产数量（万粒）23.32823.49623.55667.48865.2865.95266.12335.22X1-4.8~5.4-3.7~5.7-2.2~3.7-3.5~5.6-6.0~5.6-5.1~3.3-3.4~4.6f欧,总=0.336(优)X25.15.15.15.15.15.05.0X397.098.4101.597.999.598.298.2X40.080.060.040.080.060.060.10X50.040.040.030.040.030.030.02X60.070.10.10.10.10.0720.6X70.10.10.20.10.10.0720.6X1’0.5100.4700.2950.4550.5800.4200.400X2’0.6380.6380.6380.6380.6380.6250.625X3’0.3500.4200.5750.3950.4750.4100.410X4’0.0800.0600.0400.0800.0600.0600.100X5’0.0400.0400.0300.0400.0300.0300.020X6’0.0700.1000.1000.1000.1000.0720.600X7’0.0330.0330.0670.0330.0330.0240.200L2(X)0.8380.8060.7180.7990.8710.7650.984f欧0.3350.3220.2870.3200.3480.3060.394质量排序5413627在评价年度内制剂的总体质量时，我们用本年度内f欧，i代替i制剂f欧，总，用i制剂的生产总量占本年度内所有制剂总生产量的分数为权重计算。计算公式仍用（3）式，六个制剂评价结果见表3。表3六个制剂质量评价制剂名称制剂规格制剂批次质控指标生产数量（万粒、片、袋）f欧质量排序f欧,总头孢羟氨苄胶囊0.25g77335.220.33640.215(优)头孢羟氨苄片0.25g8775695.980.1892头孢羟氨苄颗粒125mg9672173.1360.1741阿奇霉素胶囊0.25g53177.9540.5666阿奇霉素干混悬剂0.1g324619.420.2753阿仑膦酸钠片10mg83395.9940.4715总计9397.7043讨论3.1药品质量的优劣受多种因素的影响,因此有必要利用多项指标对其进行综合评价，本文用f欧作为评价药品生产企业制剂质量的指标是一种尝试，它使多检测项目的制剂的质量评价成为可能，不管是相同制剂间，或是不同制剂间，也不管制剂的指控项目相同，或是项目不同。表3中的结果大体反映了我厂2007年间生产制剂的质量。假设我们将f欧≤0.5作为优质品的标准，那么，可以认为我厂制剂的总体质量是很好的。3.2为了更好的提高制剂质量，很多单位并不满足于是自己的产品符合药典标准或制剂标准，而是制定要求更高的内控指标作为制剂的合格范围[8]。评价的结果表明，我厂所制定的内控标准是可行的，能有效的控制其质量，对制剂质量的提高具有促进作用。影响制剂质量的各指标在实际工作中的重要性可能是不同的，本文为了简化起见，各指标即检验项目设定为等权，如能在今后的工作中进一步的研究，得出各指标合理的权重可是评价的更科学、合理。3.3若能将本文的评价方法做成在线质量评价程序，则对控制制剂质量更有意义。此外，可利用评价程序对较长时间内的制剂质量进行评价，从而考察生产工艺的稳定性；也可利用评价程序对工艺改进前后进行评价，用以考察工艺改进的效果。该方法可以应用于诸多方面如工艺筛选，处方筛选等等。参考文献1陈湛匀著.现代决策分析概论[M].上海：上海科学技术文献出版社，1991.176-1802顾基发，钱颂迪.多目标决策[A].见：钱颂迪主编.运筹学[M].第2版.北京：清华大学出版社.1999.444-4523徐传新，王克森，李立华，陈武.多目标决策-理想点法评价药品质量[J].中国药学杂志，1995.30(2)：1034陈武，李凡修，梅平，徐传新，王克森.理想点法在药品质量综合评价中的应用[J].数理医药学杂志，2002.15(5)：465-4665李克娥，苏铁军.理想点法在药品质量评价中的应用[J].荆门职业技术学院学报，2002，17(6)：10-126蔡长坤，吴其新.用理想点法多目标决策理论评价制剂质量[J].中国药师，2003，6(10)：630-6327中国药典[S].2005年版.二部.154-1558蔡长坤，杨友兰，吴其新.浅议药物制剂的稳定性和有效期及其质量控制[J].中华现代临床医药杂志，2002，6(6)：43