早期复极与心脏性猝死相关性研究进展

早期复极与心脏性猝死相关性研究进展早期复极（earlyrepolarization，ER）是指无器质性心脏病的个体，在其心电图至少两个连续导联上出现QRS波终末部与ST段起始部交界处的J点抬高≥O.1mV，常伴ST段弓背向下型抬高及T波高尖的现象。于1936年由Shipley等首次描述。据调查普通人群中早期复极的发生率约为1%-13%，黑人、男性、年轻人、运动员中发生率较高。2003年，Klatsky等通过研究1983年至1985年间73880名志愿者的心电图，得出早期复极在人群中的发生率为0.9%（670/73088）。其12年的随访结果显示，与对照组相比，早期复极致心律失常风险差异无统计学意义。因此在60多年时间里，早期复极一直被认为是一种良性的心电图变异。1984年Otto等首次报道了3例睡眠中发生心室颤动（室颤）的男性患者，其心脏结构无异常，仅心电图出现J点抬高伴ST段抬高。此后个案报道陆续增多，在这些病例中，心电图上J点抬高是惟一的“阳性”发现。Haissaguerre等于2008年发表了一组较大样本的病例对照研究结果。其工作组对206例特发性室颤患者及412例无器质性心脏病的健康人进行了研究，结果显示31%的特发性室颤患者心电图表现早期复极，而对照组中发生率仅为5%（P＜0.001）。平均随访（61±50）个月发现，病例组中早期复极阳性患者特发性室颤复发率更高。该研究结果引起了人们对早期复极与恶性心律失常之间关联性的广泛关注。除此之外，更具说服力的大规模前瞻性研究亦提示早期复极与心脏性猝死之间存在一定相关性。Tikkanen等完成的一项大规模，多中心的前瞻性研究入围了10864名平均年龄（44±8）岁的中年人，心电图上早期复极的发生率为5.8%，平均随访（30±11）年，结果显示下壁导联J点抬高增加了中年人心脏性死亡和心律失常性猝死的风险，且风险系数与J点抬高程度正相关。因此，目前多数学者认为，在心电图表现早期复极的人群中，至少有很小一部分可能具有较高的发生恶性心律失常的风险。一、早期复极的细胞、离子学机制早期复极的心电图表现主要为左侧胸前导联，下壁导联和/或侧壁导联J点抬高或J波增大，常伴有弓背向下的ST段抬高和高大直立的T波。目前，早期复极综合征的机制仍未完全明确，现有研究支持其产生机制与Bmgada综合征类似。1.J波形成：J点是心电图上QRS波终点与ST段间的交点，标志着心室肌除极的结束和复极的开始。当J点抬高≥0.1mV，时限≥20ms时，即称J波。一般为紧随QRS波之后与R波同向的圆顶或驼峰状顿挫波，由Osbom等于1953年首次描述，因此也称Osbom波。20世纪80年代后期，Litovsky等推测认为，复极初期心室肌内、外膜间的跨壁电位梯度是J波形成的基础。1996年美籍华裔科学家严于新等通过一系列实验证明了该跨壁电位梯度的离子基础是一过性瞬时外向K+电流（Ito）。他们发现，较之于心内膜，心外膜上的Ito通道密度更高。因此在心室肌复极早期，电流介导的动作电位切迹在心外膜上表现得远较心内膜明显，从而在心外膜与中、内膜心肌间形成电位差，这就是J波产生的细胞电生理基础。2.ST段抬高：ST段在心电图上位于QRS波终点与T波起始之间，对应于心室肌动作电位的2相平台期，反映2期瞬时的跨壁电压梯度，正常情况下与T-P段处于同一基线水平。复极早期心外膜Ito电流异常增强，致使其动作电位l期切迹进一步加深，切迹谷底电位更负，继发电压门控的L型Ca2+通道（ICa-L）完全或部分不能激活，进而使动作电位穹窿完全或部分丢失，最终外膜心肌复极加快，动作电位时限缩短。而心内膜Ito电流较小，动作电位无明显变化。由此便导致了平台期心室肌内-外膜复极不同步，跨壁电压差增大，心电图上即表现为J波增大或ST段抬高。值得强调的是，不仅是ICa-L电流的作用，任何外向电流（IKr）的增加或内向电流（INa）的减小所导致的复极期净外向电流的增加都可以使心室外膜动作电位穹顶丢失而引起ST段抬高。3.2相折返引发心室颤动：心外膜复极期净外向电流的增加导致动作电位穹窿不均一的丢失，即部分外膜动作电位穹顶丢失，而其余部分仅有穹顶压低或无变化，由此造成心外膜复极离散度及内外膜间跨壁离散度均增加。动作电位由穹顶存在位点传播至丢失或压低位点，形成局部折返，使局部心肌发生再兴奋，这一机制称为2相折返。2相折返介导的期前收缩常落在前一心动周期的T波上，形成“RonT”现象，易诱发多形性室性心动过速（室速）或室颤。与Brugada综合征相比，早期复极主要表现为心外膜的复极离散度增大，而内外膜间跨壁离散度相对较小，这一现象或许可以解释早期复极发生恶性心律失常的概率相对较低。但在某些药物或迷走神经等其他刺激因素作用下，内外膜间跨壁离散度可能增加，易发恶性心律失常。未来的研究应致力于确定这些诱发因素。二、危险因素2相折返引发的多形性室速和室颤是早期复极相关的心脏性猝死的直接原因。由于青壮年男性是猝死的高发人群，其猝然离世对社会和家庭都有巨大的影响，因此，如何从众多的心电图早期复极阳性人群中鉴别出猝死高风险患者，并给予及时的干预是当前临床工作面临的重要问题。迄今为止，尚没有切实可行的危险分层方法。目前早期复极相关性猝死的危险因素研究主要集中在以下几个方面：1.家族史及遗传学基础：既往研究显示伴有早期复极的室颤患者约16%有猝死家族史。Nunn等的一项研究入选了家庭成员发生心律失常性猝死的144个家庭的363名一级亲属，同匹配的健康对照组进行比较。研究结果显示，下侧壁导联J点抬高的发生率在病例组和对照组中分别为23%和11%，P＜0.001。Reinhard等等对英国505个白人家庭的1877名个体进行遗传学研究时发现，双亲中一方心电图表现早期复极时，其子女心电图表现早期复极的风险增加2.5倍（OR=2.54）。晚近一项前瞻性研究结果表明，早期复极阳性个体的兄弟姐妹表现早期复极的概率增高。以上研究均提示早期复极具有一定的遗传倾向。在这种情况下，对于晕厥史或家族猝死史阳性的早期复极人群，密切随访显得十分必要。2.基因学研究：Haissaguerre等对一例心电图表现巨大J波伴反复室颤发作的早期复极患者进行基因检测时，发现其编码KATP通道的KCNJ8基因发生突变。随后编码L型Ca2+通道的基因变异（CACNA1C，CACNB2，和CACNA2D1）也被认为是早期复极的潜在致病基因。但目前仍没有能明确鉴别良恶性早期复极的基因学标志。3.J点拾高幅度：早期复极阳性的特发性室颤患者，其J点抬高幅度明显高于正常对照组[（2.0±0.8）mV对（1.24±0.4）mV，P＜0.001）。表现早期复极的心脏骤停患者中，因特发性室颤引起心脏骤停患者，其J点抬高幅度更大[（0.25±0.11）mV对（0.13±0.05）mV，P=0.02]。晚近Tikkanen等在前瞻性研究早期复极人群的预后情况时发现，J点抬高≥0.2mV的早期复极个体，其心脏性猝死风险远高于J点抬高0.1mV的个体。这些研究结果均提示，J点抬高的幅度可以作为一个预测猝死风险的指标，且风险大小与J点抬高幅度呈正相关。但同时需要指出的是，J波的幅度不应被视为一个静态的指标，它是处于波动状态的。尤其在早期复极引起室颤发作前，心电图上J点抬高幅度明显增加。因此，对于早期复极阳性的人群来说，连续的心电图资料对于评估其发生恶性心律失常风险具有重要意义。4.ST段形态：Tikkanen等研究了早期复极阳性的运动员的心电图，将紧随J波之后的ST段从形态上分为水平型及快速上升型两种，运动员中绝大多数表现为后者。随后于大样本人群中前瞻性研究这两种形态的ST段对心律失常性猝死是否有预测价值。长达（30±11）年的随访结果显示：快速上升型的ST段见于大多数早期复极人群，更可能是一种相对良性的心电图表现；而水平型ST段形态的早期复极人群，其心律失常性猝死风险增加。5.J波分布导联：正常人群中，早期复极多局限地仅表现在下壁导联，侧壁导联或左侧胸前导联。Haissaguerre等的研究显示，伴有早期复极的特发性室颤患者中，早期复极多同时表现在多组导联上。Antzelevitch等根据J波在12导联上的分布情况，将早期复极综合征分为3个亚型：1型，早期复极主要见于左侧胸前导联，此型在健康男性运动员中最普遍，室颤风险极低；2型，早期复极主要见于下壁或下侧壁导联，此型在健康年轻男性中也多见，有一定室颤的风险；3型，早期复极广泛分布于下壁、侧壁以及右侧胸前导联，此型发生恶性心律失常风险极高，可见室颤风暴发生。而这一分类方法的临床意义如何，仍需前瞻性的研究加以证实。三、早期复极相关恶性心律失常的处理早期复极在普通人群中的发生率颇高，对于无症状的人群如何处理仍然是一道难题。这部分人群应引起临床医生的注意，对于有晕厥病史和猝死家族史的患者应密切随访。由于缺乏病例对照研究的证据，目前对发生心脏事件的早期复极患者的处理根据仍基于一系列小型的病例报道。1.植入型心律转复除颤器（ICD）：对于发生特发性室颤且抢救成功的早期复极患者来说，无禁忌证的情况下均应把植入ICD作为预防猝死最佳的策略。对以晕厥为主诉的患者，还应完善检查，排除其他原因如血管迷走性晕厥，癫痫后，再考虑植入ICD。植入ICD以后，如果患者频繁发生ICD放电或非持续性的室速，联合使用抗心律失常药物奎尼丁可能会取得较好的治疗效果。2.药物治疗：早期复极患者发生心律失常性电风暴时，增加心室率是终止室颤发作的有效方法。静脉注射异丙肾上腺素，使心率增加到90-120次/min，或者采用心室起搏均能取得较好的治疗效果。Haiasaguerre等对122名植入ICD的特发性室颤伴下壁导联早期复极阳性的患者进行了随访研究，结果表明异丙肾上腺素终止室颤发作的效果最好，而奎尼丁则在预防室颤发作中起到重要作用。这两类药物均能降低心电图上的J波幅度，后者甚至可以使心电图上早期复极消失，心电图恢复正常。3.射频消融：早期复极患者的室颤发作通常由固定形态的室性期前收缩触发，而这些室性期前收缩的起源部位与心电图上表现早期复极的导联相符。故如果以上治疗无效或患者仍频发室颤，可以考虑在异位搏动起源区行射频消融术以达到预防室颤发作的目的。四、小结长久以来，早期复极一直被看作是一种良性的心电图变异。然而随着研究的深入，动物实验从机制方面肯定了其诱发室颤的可能性；病例对照及大规模的前瞻性研究从临床实践方面阐述了其与心脏性猝死具有一定的相关性，并引起人们的广泛关注。从如此众多早期复极阳性人群中准确的鉴别出猝死高风险者，并对其进行早期的干预是现阶段工作的当务之急，也是目前研究的热点。展望未来，仍需几代人为之不懈努力。