药理学：人工合成抗菌药

课前互动•你知道有哪些受感染而死亡的名人吗?•1939年11月12日白求恩死于葡萄球菌引起的败血症而死!!(什么是败血症)•雪莱(英国诗人):死于肺结核!!(冬天来了,春天还会远吗?)•一男性，19岁，诉说：尿频，尿急，尿不尽，尿血，你觉得大概是受到什么感染了呢？有哪些药可以治疗呢？第4节人工合成抗菌药喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药甲氧苄啶硝基呋喃类硝基咪唑类：甲硝唑(灭滴灵)学习内容和要求1.掌握喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄啶等常用药物的抗菌谱、临床应用及主要不良反应。2.了解其他人工合成抗菌药的抗菌特点及临床应用。第一节喹诺酮类药物喹诺酮类（quinolones)是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药NXYZOR1R8R7R6R5COOHR212345678喹诺酮类药物的发展•1962年美国人发现了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，为喹诺酮类抗菌药的发展拉开了序幕。•在短短四十余年间，合成了十多万个喹诺酮类化合物，临床常用的有二十多种。喹诺酮类药物的发展•特点：抗菌谱广，抗菌活性强，人工合成简单，经济，是一类具有较大潜力的新一代的抗菌药。第一代•以萘啶酸、吡咯酸为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。第二代•以吡哌酸为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。第三代•代表性的药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，易吸收、代谢稳定、组织分布好，适应证扩展到包括泌尿生殖系统、呼吸系统在内的各领域感染，是当前最常用的合成抗菌药。第四代•以莫西沙星和加替沙星为代表，是一类将环丙沙星的8位引入甲氧基而得到的衍生物。保留了第三代喹诺酮类药物对革兰阴性菌强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体和立克次体的活性，为喹诺酮类抗菌药的临床应用找开了更广阔的空间。共同特点(氟喹诺酮)1.抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶，干扰DNA复制），与其他抗菌药无明显交叉耐药性（3）PAE较长DNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP负超螺旋正超螺旋喹诺酮类抗菌药(-)(-)(+)(-)(-)(-)【作用机制】阻止DNA复制2.给药途径广（口服、注射均可）吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%3.生物利用度较高，通透性较好组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度4.不良反应较小[抗药性]不易耐药但由于喹诺酮类药物广泛应用后，也发现细菌对其产生抗药性。（1）细菌DNA螺旋酶的突变。（2）细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失（膜通透性发生改变）。quinolones【临床应用】1、泌尿生殖系感染单纯性/复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于：志贺菌引起的急,慢性菌痢—首选沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒)伤寒、副伤寒--氟喹诺酮、头孢曲松-首选2.肠道感染与伤寒脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗氟喹诺酮类的共同特性伤寒伤寒表现：伤寒表现：持续高热持续高热伤寒病容伤寒病容玫瑰疹玫瑰疹肝脾肿大肝脾肿大相对缓脉相对缓脉Thomson’stheoriesontyphoid,amajorkiller,werederided.quinolones3、呼吸系统感染左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌感染。替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。quinolones4、骨骼系统感染急慢性骨髓炎和化脓性关节炎（首选）5、皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等；6、其他：[不良反应]不良反应少，发生率平均约为5%1、胃肠反应2、中枢兴奋症状：环丙沙星依诺沙星培氟沙星机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合防范：神经系统疾病及癫痫患者慎用3、过敏反应药疹、红斑、血管神经性水肿，少见光敏性皮炎表现：光感性皮炎，皮肤红斑、灼伤和水疱防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星；过敏史者禁用或慎用4、软骨损害可能影响幼儿关节发育及有潜在致畸作用（动物实验），可致关节痛；孕妇、哺乳期妇女与18岁以下儿童避免应用病例患者，男，29岁，结婚3个月，主诉有排尿困难，尿痛，大量黄色尿道分泌物，性功能障碍，曾有支原体感染，为此来我院就诊。经检查：尿道分泌物涂片经革兰染色检查到多形细胞内有典型的G-球菌（即淋球菌），通过进一步培养分泌物诊断为淋性尿道炎。病例（接前）用青霉素进行抗感染治疗，数日后症状无好转，经过调整治疗方案，用环丙沙星治疗后，症状好转，继续用药3周患者恢复健康。问题：1.本例为何首选青霉素治疗无效？2.为什么改用环丙沙星后治疗好了淋性尿道炎？喹诺酮类药物的抗菌作用机制是什么？病例程某某，男，80岁，因阑尾炎手术住院，用氧氟沙星5天后，出现幻觉，用药后10天停药，幻觉消失。出院后一个月因呼吸道感染再次住院，又用氧氟沙星，5天后再次出现幻觉。分析：1.氟喹诺酮类中枢神经不良反应2.老年人较多见2012执业护士考试5.心肺复苏的首选药物是A.阿托品B.利多卡因C.肾上腺素D.异丙肾上腺素E.氯化钙9.缓解心绞痛发作最有效，作用最佳的药物是A.硝苯地平B.普萘洛尔C.阿司匹林D.硝酸甘油E.阿托品18.地高辛用于治疗慢性心功能不全的主要药理作用是A.扩张冠状动脉B.加强心肌收缩力C.降低心脏前负荷D.降低心律失常的发生E.减慢心脏传导性27.利尿药降压的主要作用机制是A.降低血容量B.阻断B-RC.阻断a-RD.阻滞钙通道E.扩张小动脉40.通过激动B2-R缓解支气管痉挛的药物是A.氨茶碱B.麻黄碱C.阿托品D.肾上腺素E.沙丁胺醇45.患儿男，5岁，因“肾病综合征”以肾上腺皮质激素治疗5个月，出现浮肿，食欲亢进，双下肢疼痛，最应关注的药物副作用是A.高血压B.骨质蔬松C.WBC减少D.消化性溃疡E.库欣综合征46.以下哪种药物抑制胃酸分泌最强A.奥美拉唑B.法莫替丁C.氢氧化镁D.枸橼酸泌钾E.硫糖铝75.患儿男，发热一天，体温39度，伴有轻度咳嗽来诊，既往有癫痫病史，门诊就诊过程中突发惊厥，即刻给予输氧，镇静，此刻首选药物是A.苯巴比妥肌注B.地西泮静注C.水合氯醛灌肠D.氯丙嗪肌注E.肾上腺皮质激素静注临床评价•第一个用于人体的抗菌药•抗菌谱较广•对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效•可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便•不良反应较多•抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性，耐药菌株增多，——二线用药简史与分类•在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治疗，都因无特效药而感到非常棘手。•该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息。•1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。•然而在实验中发现，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。•同年，德国生物化学家多马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。【分类】1.用于全身感染的磺胺（易吸收）短效：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d中效：磺胺嘧啶（SD）2次/d磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d长效磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2.用于肠道感染的磺胺（难吸收）：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺：磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）[作用]1.抗菌谱：抗菌谱广，对多数G+菌及G-菌都有抑制作用。（1）G+菌：溶血性链球菌，肺炎球菌。（2）G-菌：脑膜炎球菌，淋球菌，鼠疫杆菌，流感杆菌。（3）痢疾杆菌，大肠杆菌，变形杆菌，沙眼衣原体，放线菌，疟原虫等也有效。（4）SML（磺胺脒隆），SD—Ag对铜绿假单胞菌有效。【抗菌机制】二氢蝶啶L谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶四氢叶酸二氢叶酸还原酶磺胺类(-)TMP(-)PABA(对氨苯甲酸)(人及动物)外源性叶酸叶酸还原酶抑制二氢叶酸合成酶——阻止二氢叶酸合成——影响细菌核酸合成。[抗菌特点]1.为慢效抑制剂2.首次加倍,必须足量足程3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢产物PABA的影响,使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人毒性小.[抗药性]较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.[临床应用及制剂的选择]1.流脑首选SD、重者加青霉素或氯霉素静滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ+TMP3.呼吸道感染:SD,SMZ+TMP4.鼠疫:SD+链霉素5.伤寒：SMZ+TMP(复方新诺明)6、肠道感染溃疡性结肠炎：SASP肠炎、菌痢：SMZ+TMP伤寒：SMZ+TMP7、局部外用的磺胺类SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛和促进创面愈合作用,刺激小SML(甲磺米隆)不受PABA脓液影响，除有杀菌作用外并能促进上皮组织生长。不良反应有疼痛和烧灼感。SA（磺胺醋酰）中性刺激性小,穿透力强（1）、局部软组织或创面感染(如烧伤)：（2）、眼部疾患(沙眼、结膜炎)不良反应1.肾脏损害–表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见–机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，易形成结晶，损害肾脏–预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水3、血液系统损害–表现：红细胞、粒细胞、血小板减少–机制：抑制造血系统FH4合成–预防：查血常规；及时停药，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用2、过敏反应：皮疹、药热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，尤其服用长效类更易发生。4.中枢反应5、其他：核黄疸症–表现：新生儿致死性脑核黄疸症–机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离胆红素增多，进入脑中胆红素增多–预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用甲氧苄啶（TMP）•1968上市•特点–抗菌谱：与磺胺相似，较广–机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）【抗菌机制】二氢蝶啶L谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶四氢叶酸二氢叶酸还原酶磺胺类(-)TMP(-)PABA(对氨苯甲酸)(人及动物)外源性叶酸叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶——使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸——影响细菌核酸合成。[临床应用][不良反应]常与SMZ和SD合用治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒长期应用因抑制叶代谢，可引起粒细胞性减少、巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治.病例患者，女，肥胖，主诉发热，腹痛、头疼、食欲减退、便秘1周，胸部皮疹一天，患者10天前从印度访亲回来。体征：体温39℃，心率60次/min，胸部有斑丘疹，脾肿大。临床症状和实验室检查符合伤寒的诊断。使用14天复方新诺明后病情缓解。问题：为什么用复方新诺明治疗伤寒？复方新诺明作用机制是什么？用于:口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位感染甲硝唑（灭滴灵）1.抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感HP,假膜性肠炎2.抗阿米巴：直接杀灭阿米巴大滋养体治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴最好.人口感染包囊脱囊而出小滋养体随宿主肠内容下移排包囊者侵入肠壁大滋养体阿米巴痢疾血、肝肠外阿米巴肠腔内甲硝唑3.抗滴虫PO出现于阴道分泌物、精液中通常一剂2g;不能耐受者,250mgtid7d4.抗贾第鞭毛虫：目前最有效药物.成人250mg,儿童10~15mg,tid[不良反应]1、胃肠反应2、神经系统反应3、干扰乙醛代谢：服药期间禁止饮酒。4、致畸、致癌：妊娠早期禁用。5、其他：过敏、口腔金